Glavni / Hipofiza

Itsenko-Cushingova bolezen - kaj je to? Simptomi in zdravljenje

Itzenko Cushingova bolezen je nevroendokrinska patologija pogosto nejasne etiologije. Za bolezen je značilna prekomerna proizvodnja kortikosteroidnih hormonov, ki uravnavajo vse presnovne procese v telesu.

Sindrom se razvije zaradi motenega delovanja hipotalamusa, talamusa in retikularne tvorbe, ki seveda povzroča spremembe v hipofizi, povzroča preveč adrenokortikotropnega hormona (ACTH), ki sproži nastajanje kortikosteroidov v nadledvični skorji.

Kaj je to?

Itzenko-Cushingova bolezen je nevroendokrinska bolezen, za katero je značilno povečano produkcijo hormonov nadledvične skorje, ki ga povzroča prekomerno izločanje ACTH s celicami hiperplastičnih ali tumorskih hipofiznih tkiv (v 90% mikroadenoma).

Vzroki

Vzroki bolezni niso popolnoma opredeljeni. Edino lahko rečemo, da po statističnih podatkih bolniki z Issenko Cushingom trpijo zaradi modrice, poškodb glave, pretresov, encefalitisa, vnetja meningov in drugih poškodb na glavo, možgane in hrbtenjače, CNS, porodu.

  1. Nedavne študije so pokazale, da je bolezen pogosto povezana z adenomom hipofize, drugimi tumorji (nadledvične žleze, včasih pljuča, rakom trebušne slinavke, bronhialnim adenomom, onkologijo v testisih, jajčnikih).
  2. To nevroendokrinsko patologijo lahko sprožimo z jemanjem visokih odmerkov steroidnih hormonov pri zdravljenju artritisa ali astme. Zato ne morete uporabljati visokih odmerkov "hidrokortizona", "metilprednizolona" in podobnih zdravil, ki vsebujejo hormon, dolgo časa.
  3. Niti zadnji dejavnik pri razvoju bolezni ni genetska nagnjenost.

Občasno lahko bolezen povzroči alkoholizem, nekatere jetrne patologije.

Simptomi Itsenko-Cushingove bolezni

Oseba z boleznijo Itsenko-Cushing postopoma pridobi precej specifičen videz - rdeč obraz v obliki lune, korpulentno telo s tankimi udi (glej fotografijo).

Strije se pojavijo na trebuhu zaradi debelosti. Mesta trenja (komolci in vrat) in kožne gube zaradi povečane pigmentacije postanejo temnejši od preostale kože. Bolezen znatno zmanjša imuniteto, zaradi česar približno 50% bolnikov umre zaradi nalezljivih bolezni. V ozadju Itsenko-Cushingove bolezni se pogosto razvijajo resne duševne motnje.

Glavni simptomi Cushingove bolezni so:

  1. Obraz postane "luninast";
  2. Zvišanje krvnega tlaka (hipertenzija);
  3. Gostota kosti se zmanjša (osteoporoza);
  4. Krvni sladkor se dviga (hiperglikemija);
  5. Na površini trebuha, ramenskega pasu, vratu in obraza se povečuje odlaganje maščob;
  6. Kot posledica mišične distrofije se udi redčijo;
  7. Pojavi se mišična šibkost;
  8. Na okončinah in prsih se pojavi poseben venski vzorec;
  9. Pri ženskah je moškost moškega vzorca možna.

Potek bolezni je lahko progresiven (simptomi se razvijejo v obdobju od šest do dvanajst mesecev) in pordel (postopno povečanje simptomov v obdobju od treh do desetih let).

Oblike kliničnega sevanja

Resnost bolezni Itsenko-Cushing je lahko blago, zmerno ali hudo.

  1. Blago stopnjo bolezni spremljajo blagi simptomi: menstrualna funkcija se lahko vzdržuje, osteoporoza včasih ni.
  2. Z zmerno resnostjo Itsenko-Cushingove bolezni so simptomi izraziti, vendar se zapleti ne razvijejo.
  3. Za hudo obliko bolezni je značilen razvoj zapletov: atrofija mišic, hipokalemija, hipertenzivna ledvica, hude duševne motnje itd.

Glede na stopnjo razvoja patoloških sprememb se razlikuje med progresivnim in torpidnim potekom Itsenko-Cushingove bolezni. Za progresivno zdravljenje je značilno hitro (v 6 do 12 mesecih) povečanje simptomov in zapletov bolezni; s trapidnim potekom se patološke spremembe postopoma oblikujejo v obdobju 3-10 let.

Diagnostika

Diagnoza sindroma Itsenko Cushing je kompleksen in odgovoren proces, katerega natančnost in pravočasnost je odvisna od življenja in zdravja osebe. Vključuje:

  • urin in krvni testi za določanje ravni kortizola in koncentracije ACTH;
  • CT, MRI peritoneja;
  • Ultrazvok;
  • x-žarek hrbtenice;
  • biokemijske študije, vzorce z deksametazonom, kortikoliberin, ACTH za razjasnitev lokalizacije patologije v telesu.

Pri preučevanju in pregledovanju bolnika je zelo pomembno, da pred končno diagnozo izključite vse druge možne bolezni.

Zdravljenje Cushingove bolezni

Ko se pojavi Itsenko-Cushingova bolezen, je zdravljenje usmerjeno v odpravljanje hipotalamskih sprememb, obnavljanje okvarjenega metabolizma, normalizacija izločanja kortikosteroidov in ACTH. V ta namen je predpisal zdravljenje z zdravili, kirurško zdravljenje, protonsko terapijo hipotalamsko-hipofiznega območja, gama, rentgenoterapijo, dietno terapijo in kombinacijo različnih metod.

Glede na obliko resnosti bolezni Itsenko-Cushing zdravniki predpisujejo:

  • Zdravila, kadar predpisujejo agoniste dopaminskih receptorjev, zdravila proti raku in zdravila, ki upočasnjujejo sintezo steroidov.
  • V hujših primerih je uporaba kirurškega zdravljenja upravičena, če je predpisano enostransko ali dvostransko odstranjevanje nadledvičnih žlez, uvajanje v njih sredstvo za uničenje njihove strukture, odstranitev hipofizne neoplazme.
  • Radiacijska terapija - proton ali gama z zmerno in hudo.

Simptomatsko zdravljenje je zagotovljeno za normalizacijo delovanja organov in sistemov. V tem primeru:

  • pri odkrivanju srčnega popuščanja, digitalis preparatov in srčnih glikozidov;
  • v primeru arterijske hipertenzije so predpisani diuretiki in zdravila za zmanjšanje tlaka;
  • pri osteoporozi - vitaminski kompleksi z vitaminom D, zdravila za obnovitev beljakovinske strukture kosti in izboljšanje procesov absorpcije kalcija;
  • s sladkorno boleznijo predpisal strogo prehrano z obveznim vnosom zdravil za zmanjšanje ravni krvnega sladkorja;
  • da okrepi imunski sistem v Itsenko-Cushingovi bolezni, zdravnik predpisuje sredstva, ki spodbujajo rast in zorenje limfocitov.

Da bi preprečili osteoporozo in urolitiazo, jih zdravniki svetujejo, naj uporabijo jajca, mlečne izdelke in debelost, da odrečejo sol in maščobo ter povečajo količino porabljene vode na dan.

Napoved

Odvisno je od trajanja, resnosti bolezni in starosti bolnika:

  • s kratkim trajanjem bolezni, njeno lahno obliko in pacientovo starostjo do 30 let, je napoved ugoden;
  • v zmernih primerih z daljšim tokom bolezni, po normalizaciji funkcije nadledvične skorje pogosto vztrajajo tudi nepovratne motnje srca in ožilja, delovanje ledvic, arterijska hipertenzija, diabetes mellitus in osteoporoza;
  • dvostranska adrenalektomija vodi v razvoj kronične insuficience nadledvične žleze, kar zahteva stalno hormonsko nadomestno zdravljenje, da se prepreči razvoj Nelsonovega sindroma.

V primeru popolne regresije simptomov bolezni se lahko ohranijo delovne zmogljivosti. S popolno adrenalektomijo se izgublja sposobnost za delo.

Preprečevanje

Osebe s simptomi Itsenko-Cushingove bolezni je treba opazovati pri različnih strokovnjakih in se izogibati pretiranim psiho-čustvenim in fizičnim naporom. Splošni preventivni ukrepi vključujejo tudi boj proti nevroinfekciji, zastrupitvi, preprečevanju travmatične poškodbe možganov itd.

Itsenko - Cushingova bolezen

Bolezo Itsenko-Cushing je nevroendokrinska motnja, ki se razvije kot posledica poškodb sistema hipotalamus-hipofize, ACTH hipersekrecije in sekundarne hiperfunkcije nadledvične skorje. Simptomski kompleks, ki karakterizira Itsenko-Cushingjevo bolezen, vključuje debelost, hipertenzijo, diabetes mellitus, osteoporozo, zmanjšano delovanje spolnih žlez, suho kožo, strije na telesu, hirsutizem itd. Številni biokemični kazalci krvi in ​​hormonov (ACTH, kortizola, 17-OKS, itd.), Craniogram, CT skeniranje hipofize in nadledvične žleze, scintigrafija nadledvične žleze, test Liddle. Pri zdravljenju Itsenko-Cushingove bolezni, zdravljenja z zdravili, roentgenorja, kirurških metod (adrenalektomije, odstranjevanja tumorja hipofize).

Itsenko - Cushingova bolezen

Endokrinologija razlikuje bolezen in sindrom Itsenko-Cushing (primarni hiperkortikoidizem). Obe bolezni kažejo na skupen simptom, vendar imajo drugačno etiologijo. Sindrom Itsenko-Cushing temelji na hiperprodukciji glukokortikoidov s hiperplastičnimi tumorji nadledvične skorje (kortikosteromi, glukosteromi, adenokarcinomi) ali hiperkortikam zaradi dolgotrajnega dajanja eksogenih glukokortikoidnih hormonov. V nekaterih primerih se pojavijo ektopični kortikotropinomi, ki izvirajo iz celic sistema APUD (rak jajčnikov lipidnih celic, pljučni rak, rak trebušne slinavke, črevesje, timus, ščitnica itd.), Razvijajo se tako imenovani ektopični ACTH sindrom s podobnimi kliničnimi manifestacijami.

Pri boleznih Itsenko-Cushinga je primarna lezija lokalizirana na ravni sistema hipotalamus-hipofize, periferne endokrine žleze pa so drugod vključene v patogenezo bolezni. Bolezni Itsenko-Cushing se pri ženskah pojavljajo 3-8 krat pogosteje kot pri moških; večinoma ženske v rodni dobi (25-40 let) so bolne. Za potek bolezni Itsenko-Cushinga so značilne hude nevrodendokrine motnje: motnje ogljikovih hidratov in mineralov, simptomski kompleks nevroloških, kardiovaskularnih, prebavnih, ledvičnih motenj.

Vzroki za Cushingovo bolezen

Razvoj Itsenko-Cushingove bolezni v večini primerov je posledica prisotnosti bazofilnega ali kromofobičnega adenovnega adenokortikotropnega hormona, ki izloča adenokortiko. Ko je tumorsko poškodbo hipofize pri bolnikih razkrila mikrodenome, macroadenoma, adenokarcinom. V nekaterih primerih je pojav bolezni povezana s predhodnimi nalezljivimi lezijami centralnega živčnega sistema (encefalitis, arahnoiditis, meningitis), poškodbe glave in zastrupitev. Pri ženskah se lahko Itsenko-Cushingova bolezen razvije na podlagi hormonske prilagoditve zaradi nosečnosti, poroda, menopavze.

Osnova patogeneze Itsenko-Cushingove bolezni je kršitev hipotalamsko-hipofizno-nadledvične povezanosti. Zmanjšanje inhibitornega učinka dopaminskih mediatorjev na izločanje CRH (kortikotropni sproščujoči hormon) vodi v hiperprodukcijo ACTH (adrenokortikotropni hormon).

Povečana sinteza ACTH povzroča kaskado nadledvičnih žlez in izredno adrenalnih učinkov. V nadledvični žlezi povečuje sintezo glukokortikoidov, androgenov, v manjšem obsegu - mineralokortikoidov. Povečana koncentracija glukokortikoidov ima katabolni učinek na metabolizem beljakovinskih ogljikovih hidratov, ki jo spremljajo atrofija mišic in vezivnega tkiva, hiperglikemija, relativna insulinska pomanjkljivost in insulinska rezistenca, ki ji sledi razvoj steroidnega diabetesa mellitusa. Kršitev metabolizma maščevja povzroča razvoj debelosti.

Povečana mineralokortikoidna aktivnost v Itsenko-Cushingovi bolezni aktivira sistem renin-angiotenzin-aldosteron, s čimer prispeva k razvoju hipokalemije in arterijske hipertenzije. Katabolni učinek na kostno tkivo spremlja izlivanje in zmanjšanje reakcorpcije kalcija v prebavnem traktu in razvoj osteoporoze. Androgene lastnosti steroidov povzročajo disfunkcijo jajčnikov.

Oblike kliničnega poteka Itsenko-Cushingove bolezni

Resnost bolezni Itsenko-Cushing je lahko blago, zmerno ali hudo. Blago stopnjo bolezni spremljajo blagi simptomi: menstrualna funkcija se lahko vzdržuje, osteoporoza včasih ni. Z zmerno resnostjo Itsenko-Cushingove bolezni so simptomi izraziti, vendar se zapleti ne razvijejo. Za hudo obliko bolezni je značilen razvoj zapletov: atrofija mišic, hipokalemija, hipertenzivna ledvica, hude duševne motnje itd.

Glede na stopnjo razvoja patoloških sprememb se razlikuje med progresivnim in torpidnim potekom Itsenko-Cushingove bolezni. Za progresivno zdravljenje je značilno hitro (v 6 do 12 mesecih) povečanje simptomov in zapletov bolezni; s trapidnim potekom se patološke spremembe postopoma oblikujejo v obdobju 3-10 let.

Simptomi Itsenko-Cushingove bolezni

Kadar je Itsenko-Cushingova bolezen razvila motnje metabolizma maščevja, spremembe v kostni, nevromuskularni, kardiovaskularni, dihalni, spolni, prebavni sistem, psihi.

Bolniki z Issenko-Cushingovo boleznijo se razlikujejo po videzu kušingoida, ki ga povzroča odlaganje maščobnega tkiva na tipičnih mestih: na obrazu, vratu, ramenih, mlečnih žlezah, hrbtu, trebuhu. Lice ima obliko, podobno Luni, v predelu VII vratnega vretenca nastane maščobna "klimakterična grba", povečuje se volumen prsnega koša in trebuha; medtem ko okončine ostajajo relativno tanke. Koža postane suha, rožnata, z izrazitim vijoličastim marmornato vzorec, se razteza na območju mlečnih žlez, ramen, trebuha in intradermalnih krvavitev. Pogost pojav aken ali zavojev.

Bolezni endokrinega sistema pri ženskah z Issenko-Cushingovo boleznijo se kažejo kot menstrualne nepravilnosti, včasih pa amenoreja. Obstajajo prekomerne telesne dlake (hirsutizem), rast obraza in izguba las na glavi. Pri moških se zmanjša izguba lase na obrazu in telesu; zmanjšanje spolne želje, impotenca. Začetek bolezni Itsenko-Cushing v otroštvu lahko povzroči zamudo pri spolnem razvoju zaradi zmanjšanja izločanja gonadotropnih hormonov.

Spremembe v kostnem sistemu, ki so posledica osteoporoze, se kažejo v bolečinah, deformaciji in zlomih kosti pri otrocih - zaostajanje rasti in diferenciacijo okostja. Kardiovaskularne motnje v Itsenko-Cushingjevi bolezni lahko vključujejo arterijsko hipertenzijo, tahikardijo, elektrolit-steroidno kardiopatijo, razvoj kronične srčne odpovedi. Bolniki s Cushingovo boleznijo so dovzetni za pogosto pojavnost bronhitisa, pljučnice in tuberkuloze.

Poraz prebavnega sistema spremlja pojav zgage, epigastrične bolečine, razvoj kroničnega hiperacidnega gastritisa, steroidnega diabetesa, steroidnih želodčnih in dvanajstničnih ulkusov ter gastrointestinalne krvavitve. Zaradi poškodbe ledvic in sečil lahko pride do kroničnega pielonefritisa, urolitiaze, nefrokleroze, odpovedi ledvic, do uremije.

Nevrološke motnje v Itsenko-Cushingjevi bolezni se lahko izrazijo v razvoju bolečine, amiotrofičnih, steblo-mozoljavnih in piramidalnih sindromov. Če sta bolečina in amiotrofični sindrom potencialno reverzibilna pod vplivom ustrezne terapije Itsenko-Cushingove bolezni, so steblo-mozolji in piramidni sindromi nepovratni. Ko stebelni možganski sindrom razvije ataksijo, nistagmus, patološke reflekse. Za piramidalni sindrom je značilna nagnjena hiperrefleksija, osrednja lezija obraznih in hipoglossalnih živcev z ustreznimi simptomi.

Pri boleznih Itsenko-Cushinga se lahko pojavijo duševne motnje vrste nevrastenične, astenodinamične, epileptiformne, depresivne in hipohondrijske sindrome. Značilen zaradi zmanjšanja spomina in inteligence, letargije, zmanjšanja obsega čustvenih nihanj; bolniki se lahko udeležijo obsesivnih samomorilnih misli.

Diagnoza bolezni Itsenko-Cushing

Razvoj diagnostične in zdravilne taktike za Itsenko-Cushingovo bolezen zahteva tesno sodelovanje med endokrinologom, nevrologi, kardiologom, gastroenterologom, urologom, ginekologom.

Pri boleznih Itsenko-Cushing so opažene značilne spremembe v biokemijskih parametrih krvi: hiperholesterolemija, hiperglobulinemija, hiperkloreja, hipernatremija, hipokalemija, hipofosfatemija, hipoalbuminemija, zmanjšanje aktivnosti alkalne fosfataze. Z razvojem steroidnega diabetesa mellitusa, glikozurija in hiperglikemije se zabeleži. Preučevanje krvnih hormonov kaže na povečanje kortizola, ACTH, renina; v urinu so odkriti eritrociti, beljakovinski, granularni in hialinski valji, se izloča 17-KS, 17-OX, kortizol.

Za namene diferencialne diagnoze bolezni in Itsenko-Cushingovega sindroma se izvajajo diagnostični testi z deksametazonom in metopironom (Liddleov test). Povečana izločanje 17-ACS v urinu po uporabi metoprona ali zmanjšanje izločanja 17-ACS za več kot 50% po dajanju deksametazona kaže na Itsenko-Cushingovo bolezen, medtem ko je odsotnost sprememb v izločanju 17-ACS v korist Itsenko-Cushingovega sindroma.

S pomočjo radiografije lobanje (turško sedlo) so odkrili hipofizno makarodenenome; s CT in MRI možganov z uvedbo kontrasta - mikrodenenomov (v 50-75% primerov). Radiografije hrbtenice kažejo znake osteoporoze.

Preiskava nadledvičnih žlez (ultrazvok nadledvične žleze, MRI nadledvične žleze, CT skenira, scintigrafija) v Itsenko-Cushingjevi bolezni odkrije dvostransko hiperplazijo nadledvične žleze. Hkrati se asimetrična enostranska širitev nadledvične žleze kaže na merilnik glukoze. Diferencialna diagnoza Itsenko-Cushingove bolezni se izvaja z istim sindromom, pubertalnim hipotalamskim sindromom, debelostjo.

Zdravljenje Cushingove bolezni

Z Issenko-Cushingovo boleznijo je potrebno odstraniti hipotalamične spremembe, normalizirati izločanje ACTH in kortikosteroidov ter obnoviti moteno presnovo. Zdravljenje z zdravili, gama, rentgenoterapijo, protonsko terapijo hipotalamsko-hipofiznega območja, kirurško zdravljenje in kombinacijo različnih metod lahko uporabimo za zdravljenje bolezni.

Terapija z zdravili se uporablja v začetnih fazah Itsenko-Cushingove bolezni. Da bi blokirali funkcijo hipofize, ki je dobila reserpin, bromokriptin. Poleg centralno delujočih zdravil, ki zavirajo izločanje ACTH, se lahko pri zdravljenju Cushingove bolezni uporabljajo blokatorji sinteze steroidnih hormonov v nadledvičnih žlezah. Simptomatsko zdravljenje, namenjeno popravljanju beljakovin, mineralov, ogljikovih hidratov, metabolizma elektrolitov.

Gama, rentgenska in protonska terapija se ponavadi dajejo bolnikom, ki nimajo rentgenskih podatkov za tumor hipofize. Ena od metod sevalne terapije je stereotaktna implantacija radioaktivnih izotopov v hipofizo. Običajno nekaj mesecev po radioterapiji pride do klinične remisije, ki jo spremlja zmanjšanje telesne mase, krvni tlak, normalizacija menstrualnega cikla in zmanjšanje okvare kosti in mišic. Obsevanje hipofize se lahko kombinira z enostransko adrenalektomijo ali smernim uničenjem hiperplastične nadledvične snovi.

Pri hudi Cushingjevi bolezni se lahko pokaže dvostransko odstranjevanje nadledvične žleze (dvostranska adrenalektomija), ki zahteva nadaljnjo življenjsko dobo ST z glukokortikoidi in mineralokortikoidi. V primeru detekcije adenomov hipofize, endoskopskega transnasala ali transkranialnega odstranjevanja tumorja se izvaja transfenoidna kriogena struktura. Po remisiji adenomektomije se pojavi v 70-80% primerov, pri približno 20% se lahko pojavi ponovitev tumorja hipofize.

Napovedovanje in preprečevanje Cushingove bolezni

Napoved Itsenko-Cushingove bolezni določa čas trajanja, resnost bolezni, starost pacienta. Z zgodnjim zdravljenjem in blagimi boleznimi pri mladih bolnikih je možno popolno okrevanje. Dolg potek Itsenko-Cushingove bolezni, tudi z odstranitvijo korenskega vzroka, vodi k trajnim spremembam kostnega, kardiovaskularnega, urinarnega sistema, ki krši sposobnost za delo in poslabša prognozo. Začetne oblike Itsenko-Cushingove bolezni so usodne zaradi dodajanja septičnih zapletov, ledvične odpovedi.

Bolnike z Issenko-Cushingovo boleznijo je treba spoštovati pri endokrinologu, kardiologu, nevrolozi, ginekologu-endokrinologu; izogibati pretiranemu fizičnemu in psiho-čustvenemu stresu, delati v nočnem izmenu. Preprečevanje razvoja Itsenko-Cushingove bolezni se zmanjša na splošne preventivne ukrepe - preprečevanje TBI, zastrupitve, nevroinfekcije itd.

Itsenko-Cushingova bolezen

Itsenko-Cushingova bolezen

  • Rusko združenje endokrinologov
  • Združenje nevrokirurjev Rusije

Kazalo vsebine

Okrajšave

ACTH - adrenokortikotropni hormon

BIC - Issenko-Cushingova bolezen

BPD - velik vzorec z deksametazonom

ELISA - imunski test encimov

IHLA - imunokemiluminescenčna analiza

JCB - žolčni kamni

Gastrointestinalni trakt - gastrointestinalni trakt

CRH - kortikotropin-sproščujoči hormon (kortikoliberin)

MTD - majhen test z deksametazonom

BMD - mineralna gostota kosti

MRI - slikanje z magnetno resonanco

MSCT - multispiralna računalniška tomografija

NCC - nižji kamnite sinusi

Ultrazvok - ultrazvok

EG - endogeni hiperkortizolizem

EHLA - Elektrokemiluminiscenčna analiza

Pogoji in definicije

ACTH-ektopični sindrom je simptom hiperkortike, ki se razvije kot posledica presežne produkcije ACTH s tumorjem lokalizacije ekstrahifofize.

Bolezen Itsenko-Cushing (BIC) je huda nevroendokrinska bolezen, ki jo povzroča kronična hiperprodukcija ACTH pri tumorju hipofize. Povečanje sekvence ACTH vodi k večji kronični povečani produkciji kortizola zaradi nadledvične skorje in razvoja simptomskega kompleksa endogenega hiperkortizma.

Makroedenoma hipofize je benigni tumor celic adenohipofize, katerih premer presega 10 mm, z možnim razvojem stiskanja sosednjih struktur.

Mikroedenoma hipofize je benigni tumor celic adenohipofize, katerega premer ne presega 10 mm.

Sindrom Itsenko-Cushing - v ruski jezikovni literaturi se izraz uporablja za benigni nadledvični tumor, ki izloča kortizol; v angleški jezikovni literaturi se združuje celoten simptomski kompleks hiperkortike.

Subklinični hiperkortizolizem je sprememba laboratorijskih parametrov, ki ustreza hiperkortizmu pri bolnikih z benigno nadledvično neoplazmo v odsotnosti kliničnih manifestacij.

Eksogeni hiperkortikizem je simptomski kompleks hiperkortikizma, ki se razvije kot posledica uporabe suprafizioloških odmerkov glukokortikoidov.

Endogeni hiperkortizolizma - simptom kliničnih manifestacij odražajo prekomerno izločanje kortizola nadledvične tumorja ali sekundarno stimulacijo nadledvične kortikotropin (ACTH), zaradi hipofize tumorja ali-ACTH izločajo tumorjev na drugih mestih.

1. Kratke informacije

1.1. Opredelitev

Bolezni Itsenko-Cushing (BIC) je huda nevroendokrinska bolezen, ki jo povzroča hipofizno tumor zaradi kronične hiperprodukcije adrenokortikotropnega hormona (ACTH). Povečano izločanje ACTH povzroči kronično povečano proizvodnjo kortizola zaradi nadledvične skorje in razvoj simptomskega kompleksa endogenega hiperkortizma [1-3].

1.2. Etologija in patogeneza

Vzrok NIR je adenoma hipofize, ki izloča ACTH (kortikotropinoma), skoraj vedno benigne narave. Razmerje mikro in makroadenomov je 4: 1. Morda ni vizualizacije adenoma pri slikanju z magnetno resonanco (MRI), v tem primeru je vir hiperprodukcije ACTH ugotovljen pri selektivnem vzorčenju krvi iz spodnjih kamnitih sinusov (glej 2.5 "Druga diagnostika"). Patogeneza BIC ni v celoti razumljena. Obstajata dve teorije Cushingov bolezni: kortikotrofov mutacije, ki vodi do tvorbe-ACTH izloča adenoma hipofize, kot je razvidno iz tumorja monoklonskega strukturo (tako imenovani "hipofiza" teorije), in hipersekrecije CRH (kortikotropin sproščujoči hormon, kortikotropin) s nastanek sekundarnega tumorja ali razvoj hiperplazije hipofize ("hipotalamična" teorija). V obeh primerih pride do krvavitve cirkadianega ritma izločanja ACTH, kar se odraža v povečanju amplitude in trajanja vrhov izločanja hormona. Prekomerna produkcija ACTH ne preprečuje visokih glukokortikoidnih vrednosti v periferni krvi, ki zaradi povečane stimulacije nadledvičnih žlez povzroči razpršeno hiperplazijo lubja in povečanje vsebnosti kortizola v krvi in ​​drugih bioloških tekočinah. Hiperkortizolemija določa klinično sliko bolezni.

1.3. Epidemiologija

Bolezen Itsenko-Cushing je najpogostejši vzrok (80-85%) organske hiperprodukcije kortizolskega endogenega hiperkortizma (EG). Pri 10-20% EG razvije zaradi primarne adrenalne bolezni, in 5-10% primerov - ACTH daje nobene vnegipofizarnoy karcinoidni tumor lokalizacije (medularni rak ščitnice, otočkov rakava celica, chromaffinoma, rak jajčnikov, testisov, prostate karcinoid pljuč, bronhusa, timusa, dodatka, tumorja prebavnega trakta, mehurja, parotidnih in slinavičnih žlez itd.) [1, 2]. Prevalenca BIC ustreza 39,1 primerov na 1 milijon, pojavnost 1,2-2,4 primera na 1 milijon [4].

Raziskave, namenjene odkrivanju endogenega hiperkortizolizma, kažejo na znatno večjo razširjenost bolezni v skupinah potencialnega tveganja, kot je bilo pričakovano. Tako je pri pacientih, mlajših od 40 let, z refrakcijsko arterijsko hipertenzijo endogen hiperkortik, potrjen pri 7 od 80 oseb (9%) [5]. Pri drugem delu so bili pri bolnikih z slabo nadzorovano hipertenzijo EG potrjeni pri 4% bolnikov [6]. Med bolniki z slabo nadzorovanim sladkorno boleznijo je bil EG ugotovljen pri 2-5% [7, 8]. V multicentrični študiji v Italiji med bolniki z diabetesom tipa 2 brez jasnih kliničnih simptomov hiperkortike je bil EG ugotovljen z aktivnim pregledom pri 6 od 813 bolnikov, tj. razširjenost je bila 1 primer na 139 bolnikov [9]. Ti podatki so bili potrjeni z aktivnim pregledom ambulantnih bolnikov s sladkorno boleznijo v Turčiji, ki jih je bilo treba pretvoriti v insulin zaradi nezmožnosti doseganja ciljne ravni gliciranega hemoglobina. Med 277 takšnimi bolniki je bil EG potrjen pri dveh bolnikih, kar kaže na prevalenco 1 pri 138 bolnikih z diabetesom tipa 2 [10]. V Ruski federaciji je bila opravljena študija o aktivnem pregledu hiperkortike brez specifičnih kliničnih znakov med hospitaliziranimi bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 in / ali debelostjo, po kateri je bila prevalenca EG približno 3% [11, 12].

Med 219 bolniki, ki so se nanašali na idiopatsko osteoporozo, je bila odkrita hiperkortika v 11 primerih (4,8%) [13]. Razširjenost je bila še višja (10,8%) med bolniki z zlomi telesa vretenc [13]. Nazadnje, v 1 od 250 žensk s hirzutizmom, z aktivnim iskanjem, je bil odkrit BIC [14].

Pri naravnem poteku NIR (brez zdravljenja) je 5-letna stopnja preživetja 50% [15], vendar se znatno izboljša tudi pri paliativnem zdravljenju - dvostranski adrenalektomiji - na 86% [16]. S pravočasnim diagnosticiranjem in zdravljenjem v visoko specializiranem centru lahko remisijo dosežemo v 80% primerov, smrtnost bolnikov v remisiji pa se ne razlikuje od populacije [17, 18].

1.4. ICD-10 kodiranje

Itsenko-Cushingov sindrom (E24):

E24.0 Itsenko-Cushingova bolezen hipofize (ACTH-hipersekrezija zaradi hipofize, hiperadrenokortizma hipofize);

E24.1 Nelsonov sindrom;

E24.3 Ektopični ACTH sindrom;

E24.4 Cushingoidni sindrom, ki ga povzroča alkohol;

E24.8 Drugi pogoji, za katere je značilen cushingoidni sindrom;

E24.9 Itsenko-Cushingov sindrom, nespecificiran.

2. Diagnostika

2.1. Pritožbe in anamneza

Pritožbe pri bolnikih z Issenko-Cushingovo boleznijo so zelo raznolike in lahko vplivajo na skoraj vse organe in sisteme [19]. Med najbolj pogosti so: povečanje telesne mase z neenakomerno odlaganja maščobe v podkožnega tkiva, hujšanje rok in nog, otekanje, bolj izrazito na obrazu, zvišan krvni tlak (BP), šibkost mišic (zlasti v spodnjih okončin), videz strij (raztegljive trakovi ) na trebuhu, ramenih, bokih, aknah, pustularnih lezijah kože, blage podplutbe, subkutano krvavitev, slabo zdravljenje napak rane, redko - temnenje kože v kožnih gubah in na najbolj Sheha trenja kroničnih vnetnih (vključno gnojni) bolezni mehkih tkiv in / ali organov. Značilen je zaradi spolne disfunkcije pri moških (erektilna disfunkcija, zmanjšan libido in jakost) in pri ženskah (oligo, opso ali celo amenoreja, neplodnost zaradi hipersekrecije, skupaj s kortizolom, nadledvičnim androgenom). Poleg tega imajo ženske pogosto hirsutizem (moška vrsta rasti las) različno resnost. Nekateri bolniki opozarjajo na spremembo duševnih procesov, ki v glavnem vplivajo na čustveno sfero, za katero je značilna težnja po depresiji, manj pogosto v manično, hipohondriaktično, brazgotino itd. Praviloma se simptomi razvijejo postopoma, več mesecev ali let, kar bistveno otežuje pravočasno diagnozo bolezni.

Pri zbiranju anamneze je zaželeno (če je mogoče), da sledi spreminjanju videza, da bi določili približno trajanje bolezni, ugotovili, ali je prišlo do zlomov z minimalnimi poškodbami, bolečine v kosteh, mišično šibkostjo, konvulzijami, pojasniti stanje menstrualnega cikla med zaslišanjem da bi oblikovali idejo o psiho-čustvenem statusu pacienta. Zgodovina sladkorne bolezni, nizki travmatski zlomi, urolitiaza, pogosto ponavljajoči se kronični pielonefritis, cistitis, sinusitis in druge sramne bolezni so lahko tudi indirektni znaki bolezni Cushinga. Potrebno je pojasniti prejeto zdravljenje, prisotnost glukokortikoidov na seznamu odvzetih zdravil (zaradi izključitve možnosti razvoja eksogenega hiperkortizma) [20].

2.2 Fizični pregled

Klinično sliko Itsenko-Cushingove bolezni določajo manifestacija hiperkortizolizma, zato je na prvi stopnji težko razlikovati etiologijo endogenega hiperkortizma. Razširjenost kliničnih simptomov je predstavljena v Dodatku G1 [2, 21-23].

Klinični simptomi endogenega hiperkortizolizma so precej raznoliki in nespecifični.

Med najbolj značilne simptomov Cushingov bolezni, ki se lahko dovolijo za sum prisotnosti Cushing na začetnem obisku endokrinologi, lahko ločimo centralno debelosti (z odlaganjem maščob na telo - trebuh, prsni koš, nazaj, k oblikovanju tako imenovane "blazinice supraklavikularnih" in " klimakterična grba "v projekciji VII vratnega vretenca, pogosto na obrazu -" lunasto "obraz) s hkratnim zmanjšanjem zgornjih in spodnjih udov v obodu zaradi atrofije mišic in maščobnega tkiva," matronizem "(svetlo rdečilo cianotični odtenek v kombinaciji z zaobljenimi značilnostmi), upoševljeni zadnjice (zaradi mišične atrofije), širok (pogosto več kot 1 cm) škrlatno vijolična strije na trebuhu, notranji stegna in rame, ženske - na mlečne žleze, multipla podkožna krvavitev izhajajo tudi z manjšimi poškodbami.

Za zgodnjo diagnozo bolezni je priporočljivo opraviti raziskavo, da izključite hiperkortizolizem med bolniki z velikim tveganjem za nastanek bolezni. Obstoječe mednarodne klinične smernice so opredelile skupine z visokim tveganjem [2].

  • Preiskava za izključitev endogenega hiperkortizolizma je priporočljiva v naslednjih kohortah bolnikov [2, 19-23]:
  1. Mladi z nenavadnimi manifestacijami za njihovo starostjo (npr. Osteoporoza z nizkimi travmatskimi zlomi, diabetes in debelost, arterijska hipertenzija, amenoreja pri ženskah in zmanjšanje spolne želje pri moških, hitro povečanje telesne mase v kombinaciji z izrazito splošno in mišično šibkostjo);
  2. Bolniki z značilnimi spremembami videza in različnimi kliničnimi manifestacijami hiperkortizolizma (glejte Dodatek D1);
  3. Otroci, ki imajo kostanjev v kombinaciji s pridobivanjem telesne mase;
  4. Bolniki z naključno nadledvično neoplazmo;
  5. Bolniki katerekoli starosti z slabo nadzorovanim diabetesom in / ali hipertenzijo v kombinaciji z debelostjo ali hitrim povečanjem telesne mase; bolniki z zlomi telesa vretenc, še posebej več zlomov pred starostjo 65 let.

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

2.3. Laboratorijska diagnoza

Pred izvajanjem laboratorijskih testov je treba izključiti dajanje eksogenih glukokortikoidov (GC). Po literarnih podatkih 1-3% odraslega prebivalstva prejme GC terapijo [24, 25]. V nekaterih primerih bolniki ne spreminjajo videza s sprejemom HA in dejstvom, da je uporaba zdravil odkrita le z aktivnim vprašanjem.

Nadaljnja diagnoza EG je mogoče razdeliti na tri stopnje [1]:

1. laboratorijska potrditev endogene hiperprodukcije kortizola;

2. diferencialna diagnoza ACTH-odvisnega in ACTH-neodvisnega EG;

3. Diferencialna diagnoza Itsenko-Cushingove bolezni in ACTH-ektopičnega sindroma.

  • Pri izvajanju laboratorijskih študij za potrditev ali izključitev EG priporočamo, da se držite naslednjega algoritma [1, 2, 21, 26, 27, 38-43, 52].
  1. Bolniki s kliničnimi simptomi hiperkortizolizma naj bi bili najprej izključeni iz jemanja glukokortikoidov (GC). Če ugotavljamo dejstvo, da prejemamo GK v kateri koli obliki, je priporočljivo, da se ta zdravila (vključno z nadomestnim zdravilom GC, če se sumi, da se ponovijo) popolnoma odpravijo, s ponovnim pregledom potreb po pregledih po obdobju izločanja uporabljenega zdravila.
  2. Ugotovili so vsaj dva testa prve linije (določitev kortizola v sline, zbrani ob 23:00, kortizol v serumu, vzetih zjutraj po 1 mg deksametazona ** dan prej ob 23:00). Z neusmiljenim rezultatom prvih dveh testov so bile dokazane dodatne študije (brez kortizola v dnevnem urinu, določitev kortizola v krvi zvečer). Če dva preskusa kažejo na prisotnost EG, se bolnikom pokaže napotitev v specializirano ustanovo za iskanje neoplazme. Če sta oba testa negativna, je diagnozo mogoče izključiti ali pa bolnika opazovati v dinamiki v primeru suma cikličnega poteka bolezni (Tabela 2, Shema 1).
  3. Opredelitev kortizola in / ali ACTH v jutranjih ali popoldanskih urah, kot tudi odkrivanje neoplazme, nima diagnostičnih podatkov za potrditev EG in se ne sme uporabljati v prvi fazi diagnoze.

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

Opombe: Pri izbiri diagnostičnih testov prve vrstice je pomembno razmisliti o možnostih njihovega izvajanja na ambulantni osnovi, njihovi diagnostični informativnosti, enostavnosti izvajanja za bolnika in stroškov. Glede na te značilnosti so priporočeni naslednji testi za začetno presejanje na EG [1, 2, 26, 27]. Najprimernejša neinvazivna metoda za diagnosticiranje endogenega hiperkortizolizma je določitev kortizola v pljuvati, zbrani ob 23:00. Zbiranje sline neodvisno opravi bolnik na ambulantni osnovi, tehnika je neinvazivna, hitra in neboleča, kar zmanjšuje verjetnost stresa. Saliva vsebuje proste in stabilne pri sobni temperaturi do 7 dni kortizola, katere nivo ni odvisen od vsebine kortizola vezujočega globulina (se lahko uporablja pri ženskah, ki prejemajo hormonske kontraceptive in nadomestno zdravljenje s hormoni) in količino sline, kar daje prednost pred definicijo prostega kortizola v dnevnem urina, ko izguba dela urina vpliva na rezultat [28-31]. Kivlighan et al. je pokazala, da majhna količina krvi zaradi intenzivnega čiščenja ne vpliva na raven kortizola v slini [32]. V žlezah slinavke je prisotna 11? -Hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 2, ki pretvori kortizol v kortizon [33], zato je treba snovi, ki spreminjajo njegovo aktivnost (na primer tobak za žvečenje), čim dlje izključiti. Pokazalo se je, da imajo bolniki s kajenjem višje ravni kortizola v slini kot nekadilci [34].

Zaradi velike variabilnosti fiziološke sekrecije kortizola in omejitev vseh obstoječih testov je priporočljivo uporabiti vsaj dva preskusa prve linije za potrditev ali izključitev EG. V Ruski federaciji pri primerjavi območij pod krivulji (AUC) operativnih značilnosti za posamezno določitev kortizola v sline, zbrani ob 23:00 (ECHLA Elecsys 1010, Elecsys 2010, MODULARNI ANALIZI E170, Cobas e411, Cobas e601, katalogna številka 11875116122), dvakrat definira slinavka Cortisol ELISA (DRG Salivary Cortisol ELISA KIT SLV-2930, ločilna točka 9,4 nmol / l), kot tudi majhen vzorec z deksametazonom statistično značilne razlike med diagnostičnimi sposobnostmi testov To je bil. Majhen test deksametazona za razcepljeno točko 50 nmol / l je pokazal boljšo občutljivost, vendar je bila slabša specificnost v primerjavi s študijo večernega kortizola v slini (ECL). Kombinacija teh metod je povečala občutljivost in specifičnost enosmernega rezultata. S soglasnim rezultatom je bila občutljivost 100%, specifičnost pa 97,4%, tj. samo 2 osebi je imelo lažno pozitiven rezultat. Tako dve pozitivni testi z veliko verjetnostjo kažejo na prisotnost EG, vendar ne v celoti izključujejo verjetnosti napake, zato je v specializiranih centrih mogoče opraviti dodatne preiskave (kortizol v dnevnem urinu, kortizol v krvi zvečer itd.). Na podlagi rezultatov te študije je bil razvit algoritem za kombinacijo laboratorijskih testov za odkrivanje EG [21, 52]

Skupno je po ruski študiji 10,5% bolnikov s kliničnimi simptomi endogenega hiperkortizolizma potrebnih dodatnih preiskav (določitev kortizola v dnevnem urinu, kortizola v večerni krvi ipd.) Zaradi neskladnih rezultatov kortizola v slini, zbrani ob 23:00 in majhen vzorec z deksametazonom [21].

  • Pri naključnem določanju ravni kortizola v slini ali serumu (vključno z ACTH), vključno zjutraj, ne priporočamo naključnega določanja ravni urina za 17-ketosteroide, da izvedemo test tolerance insulina z definicijo kortizola, test z loperamidom. Ni nujno ugotoviti prisotnosti testov hiperkortizolizma, ki se uporabljajo za diferencialno diagnozo že uveljavljenega hiperkortikizma (na primer ACTH ritem, velik vzorec z deksametazonom (8 mg)) [2].

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

Opombe: Številne študije so dokazale nizko informativno vsebino teh testov. Torej pri 50% zdravih ljudi, kortizola in ACTH v jutranji krvni vzorec lahko povišamo. Do 50% posameznikov z EG ima normalno število kortizola in ACTH v jutranji krvni preiskavi.

Druge študije za diagnosticiranje endogenega hiperkortizolizma (dolg test z deksametazonom (2 mg na dan 48 ur), študija o koncentracijah kortizola v krvnem serumu ob 23:00 v bolniku s budnim ali spanjem) nima boljših diagnostičnih zmožnosti, vendar je bolj zahtevna ali zahteva hospitalizacijo, zato niso na voljo kot prve presejalne metode [2, 38-43].

Značilnosti zbiranja biološkega materiala in omejitve metod za primarno diagnozo endogenega hiperkortizma so povzete v dodatku G2.

Povprečne značilnosti glavnih testov za ugotavljanje endogenega hiperkortizolizma, priporočene za začetni pregled bolnikov, so predstavljene v Dodatku D3.

  • Po diagnozi EG se priporoča študija o ravni ACTH, katere vrednost je v jutranjih urah manj kot 10 pg / ml. Indikacija za nadpovprečno MSCT [21, 59]

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

Opombe: po ugotovitvi diagnoze EG se vzrok bolezni ugotovi. V prvi fazi je študija o ravni ACTH upravičena, saj omogoča razlikovanje ACTH-odvisnega in ACTH-neodvisnega EG [59]. Kadar se jutranje koncentracije ACTH zataknejo pod 10 pg / ml (z večjo natančnostjo - manj kot 5 pg / ml), se v odvisnosti od visokih koncentracij kortizola v urinu vzpostavi ACTH, sledi iskanje izvornega vzroka bolezni nadledvične žleze z računalniško tomografijo, v nekaterih primerih z uporabo ultrazvočne tehnike slikanja [21]. Pri normalni ali zvišani ravni ACTH pri bolniku z EG je ugotovljen endogeni hiperkortizem, odvisen od ACTH.

Med hipertekstičnimi boleznimi, ki so odvisne od ACTH, se v hipofizi pogosteje odkrije patološki proces, to je diagnosticiranje Itsenko-Cushingove bolezni, toda približno 10-20% bolnikov ima tumorje druge lokalizacije (ACTH-ektopični sindrom) [60-63].

Neinvazivni biokemijski testi, ki se uporabljajo v različnih državah za diferencialno diagnozo ACTH-odvisnih oblik hiperkortike, temeljijo na predpostavki, da adenoma hipofize še naprej vsaj delno ustreza regulativnim mehanizmom, ki so del zdravega hipofiznega tkiva. Na primer, adenoma hipofize je bolj verjetno pokazati zatiranje sekrecije ACTH kot odziv na velike odmerke glukokortikoidov - velik test z deksametazonom (BPD) (kortizol se zjutraj zmanjša za 60% od izhodišča, ko prejme 8 mg deksametazona dan prej v 23 uri), medtem ko kot ektopični tumor, ki izloča ACTH, nima takšnih lastnosti [64]. Čeprav je ta izjava praviloma resnično, je težko računati na visoko natančnost metod. Včasih se z velikimi odmerki deksametazona zavirajo izločanje ACTH zaradi adenomov hipofize, še posebej makroadenoma, in nekateri adenomi pridobijo popolno avtonomijo in se ne odzivajo na stimulacijo s kortikoliberinom [65]. Poleg tega je izločanje ACTH s strani nekaterih ekstrahifofilnih organizmov potrjeno z glukokortikoidi in jih spodbuja kortikoliberin [66]. Klinični simptomi »hudega« ACTH-ektopičnega sindroma niso dovolj specifični. Najbolj natančna metoda med prvimi rutinskimi testi je odkrivanje visokega ACTH (več kot 110 pg / ml) zvečer, vendar njena občutljivost in specifičnost ne presegata 70% [21].

Na splošno so zmogljivosti različnih metod za diferencialno diagnozo ACTH-odvisnega EG povzete v Dodatku D5.

2.4. Instrumentalna diagnostika

  • Za MRI glavobola so bili priporočeni vsi bolniki s sumom na ACTH-odvisen hiperkortizolizem. Z laboratorijsko potrditvijo ravni EG in ACTH v jutranjih urah, večjih od ali enako 10 pg / ml, se MRI možganov priporoča na napravi s kapaciteto 1,0-3,0 Tesla (T) v pogojih obveznega kontrasta z paramagnetnimi v odsotnosti vizualizacije brez povečave kontrasta [ 53-57, 64]

RAVEN DOKAZILA C (stopnja zaupanja 3)

Opombe: Računalniška tomografija hipofize je zelo neinformativna za diagnozo hipofiznih mikrodenomen. Pri bolnikih z morbidno debelostjo in klaustrofobijo je bolje uporabiti MRI z odprtim delovanjem.

1) Pri prisotnosti adenomov hipofize 6 mm in več je bolj smiselno ugotoviti diagnozo Itsenko-Cushingove bolezni;

2) V odsotnosti vizualizacijo adenoma hipofize, ali odkrivanje adenoma hipofize manj kot 6 mm (najpogostejša velikost hormonsko neaktivni intsidentalom) prikazano drži TuS in druge študije za diferencialno diagnozo endogenega ACTH odvisnega Cushingov (Tab. 5). Tradicionalne metode MRI nimajo zadostne občutljivosti, le pri 50% bolnikov se odkrije adenoma; Ob uporabi izboljšave kontrasta se občutljivost MRI poveča do 80% [53, 54]. Vendar se v 20% primerov mikroadenoma na MRI ne vidi, čeprav je prisotna. Po drugi strani pa odkrivanje mikrodenomen, še posebej manj kot 5-6 mm v premeru, ne pomeni vedno, da je bil vzrok bolezni odkrit. Po študijah na podlagi populacije so se pojavili hipofizni primeri te velikosti pri 10-20% zdravih ljudi [54-56]. Po sistematični analizi je incidenca naključnega hipofize 16,7% (14,4% po avtopsiji in 22,5% pri pregledu študij MRI) [57].

V nekaterih primerih se bolniki z BIC izvajajo ultrazvočni pregledi (ultrazvok) ali MSCT (redko MRI) nadledvičnih žlez, da bi ocenili njihovo stanje, predvsem da bi izključili lezije v velikem obsegu ali veliko elastično hiperplazijo. Če se sumi na ACTH-ektopični sindrom, se z diagnostičnim pregledom izvede MSCT ali MRI prsnega koša, medijastina, trebušne votline, majhnega medeničnega dna in skeniranja telesa z označenim oktreotidom (oktreoscan) [58].

Da bi odkrili zapletov pri Cushingov bolezni je izvedla študijo srca in ožilja (elektrokardiografije (EKG), po pričevanju - ehokardiografijo (ehokardiografije), Holter EKG monitoring), mišično-skeletne bolečine (Rentgensko slikanje prsne in ledvene hrbtenice, osteodensitometry ledvene hrbtenice in proksimalni del femurja) in urogenitalni (ultrazvok ledvic, ultrazvok medeničnega organa), gastrointestinalni trakt (esophagogastroduodenoscopy, ultrazvok trebušne votline) [58].

2.5. Druga diagnostika

  • V visoko specializirani ustanovi je bilo priporočljivo selektivno vzorčenje krvi iz spodnjih kamnitih sinusov na ozadju stimulirajočega sredstva za diferencialno diagnostiko ACTH-odvisnega EG za naslednje indikacije. [68, 69]
  1. Pomanjkanje vizualizacije adenomov hipofize na MRI;
  2. Velikost adenomov hipofize je manj kot 6 mm v kombinaciji z negativno velikimi deksametazonskimi sondami in / ali ravni ACTH zvečer več kot 110 pg / ml;
  3. V primeru neuspeha prve operacije na hipofizi, dvomljive diagnoze in nedostopnosti histološkega materiala za imunohistokemične raziskave.

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

Opombe: v skladu z razvito tehniko [69, 70] se dostop izvaja preko stegnenicnih žil, kateter prehaja skozi NCC skozi notranje žlezne žile. Pred dajanjem kortikoliberina ali desmopresina in po dajanju stimulacijskega sredstva opravimo več vzorcev krvi. Odkritje ACTH-gradienta med njeno ravnjo v obeh ali v enem od spodnjih kamnitih sinusov in njeno raven v periferni krvi? 2 pred stimulacijo in? 3 po stimulaciji kaže na osrednji hiperkortizem [69-71].

V Ruski federaciji je bila uvedena metoda selektivnega vzorčenja krvi iz spodnjih kamnitih sinusov v ozadju stimulacije z desmopresinom (kortikoliberin trenutno ni registriran v Ruski federaciji) za diferencialno diagnozo ACTH-odvisnega EG [71-74]. V nekaterih ruskih centrih se krv odvzame iz NCC brez stimulacijskega sredstva [75], vendar to ovira diagnostične sposobnosti metode.

Kontraindikacije za izvajanje selektivnega odvzema krvi iz spodnjih kamnitih sinusov: hude krvavitve koagulacije, huda ledvična odpoved (kontrastna injekcija), kontraindikacije anesteziologa.

Metoda vzorčenja krvi iz AUC je omejena. Absolutno potreben pogoj za vzorčenje krvi je zatiranje normalne kortikotrofe hipofize, zato je dodatna potrditev visokih koncentracij kortizola v slini ali urinu pred selektivnim zbiranjem krvi iz ASC pomemben in nepogrešljiv pogoj. Študije, izvedene pri zdravih prostovoljcih brez hiperkortizolizma in pri bolnikih s psevdo-koščenjem, so pokazale, da zaradi normalnega pulzirajočega izločanja ACTH srednji / periferni gradient na začetku in kot odziv na stimulacijo kortikoliberina pri zdravih ljudeh ustreza tisti pri bolnikih z BIC [76]. Iz istega razloga bo vzorčenje krvi v primeru cikličnega hiperkortizma v remisiji neinformativno. Poleg tega je nerazumno izvajati selektivno vzorčenje krvi pri AUC pri bolnikih z nadzorovano genezo hiperkortike. Tudi z nezaznavno ravnijo ACTH na obrobju se gradient centra / periferije običajno vzdržuje in v nekaterih primerih lahko poveča kot odziv na stimulacijo s kortikoliberinom [76].

Obstajajo tudi druge omejitve metode, ki povzročajo lažne negativne in lažne pozitivne rezultate vzorčenja krvi. Verjetni vzroki napak so povzeti v Dodatku 6.

Eden najpogostejših vzrokov lažno negativnih rezultatov selektivnega vzorčenja krvi iz NCS je nepravilna namestitev katetra med odvzemom krvi. Za nadzor položaja katetra je bilo predlagano, da bi raziskali vsebnost drugih hipofiznih hormonov skupaj z ACTH.

  • Ocenitev gradienta prolaktina in izračun razmerja ACTH / prolaktina, normaliziranega, je priporočljivo izvajati v vseh primerih odsotnosti gradienta ACTH med selektivnim odvzemom krvi iz spodnjih kamnov v sinusih, pa tudi v drugih težkih primerih, po presoji zdravnika. [77, 78]

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

Pripombe: prolaktin izloča sprednja hipofiza v najvišjih koncentracijah v primerjavi z drugimi hormoni. Poleg tega so normalni laktotrofi v hipofizi precej oddaljeni od kortikotrofov in te celice so zelo redko vključene v patološki proces, povezan z rastjo adenomov [77]. V zvezi s tem so sodobne študije osredotočene predvsem na gradient prolaktina kot oznako uspešne kateterizacije spodnjih kamnitih sinusov [77, 78]. Ravni dodatno vrednost določanje prolaktina in izračun njegovega gradienta, pridobljena po predlogih za uporabo AKTG / prolaktina normaliziranega razmerja (maksimalno razmerje ACTH gradientom po stimulaciji CRF na ipsilateralni gradientom bazalni prolaktin), ki glede na pilotski študiji neodvisno omogoča povečanje občutljivosti selektivno vlečnega krvi iz spodnjega kamnitih sinuse s stimulacijo kortikoliberina [78], vendar ima pri spodbujanju desmopresa nekaj omejitev drugače, kar je v nekaterih primerih zmanjša ACTH gradienta po stimulaciji [79, 80]. Pri tolmačenju rezultatov razmerja med ACTH / prolaktinom in normalizacijo je treba upoštevati, da visoki gradient prolaktina naredi ta test neinformativen [21, 80].

2.6. Diferencialna diagnostika

Bolezo Itsenko-Cushing je treba razlikovati od ACTH-ektopičnega sindroma, ki ga povzroča tumor, ki izloča ACTH, na kateri koli lokaciji, ki ni hipofiza. ACTH-ektopični sindrom ima bolj maligni sev in slabšo napoved v primerjavi z BIC. Kadar se MRI izvaja pri projekciji turškega sedla, se ne zaznajo znaki volumetrične tvorbe; hkrati v pljučih (najpogostejši sedež zunajmaternične poudarek), trebušni slinavki, jetrih, so zanke tankega črevesa, nadledvične žleze, jajčnikov in drugih organov z rezultati večrezinski računalniški tomografiji (CT) lahko določimo z oblikovanjem različnih velikosti, z znaki malignosti, z ali brez.

Poleg tega, Cushingov bolezni in sindroma ektopičnim ACTH treba ločiti različne oblike ACTH neodvisen Cushing: Cushingov sindrom, s katero se navadno razumemo kortizolsekretiruyuschaya adenoma (redko adenokarcinom) adrenalne (y) - tako imenovani kortikosteroma, kot tudi majhne in velike celične hiperplazije nadledvične skorje.

Od endogenega hiperkortizolizma je treba razlikovati od eksogenega, kar je posledica odvzema glukokortikoidov v suprafizioloških odmerkih. Zaradi številnih pogojev in bolezni se lahko razvije psevdo-oblazinjenje, za katerega je značilno prisotnost kliničnih znakov hiperkortike ali laboratorijskih znakov hiperkortizma brez organskega substrata (v odsotnosti tumorja). Obstaja tudi subklinični hiperkortizolem - sprememba laboratorijskih parametrov, ki ustreza hiperkortizmu pri bolnikih z benigno nadledvično neoplazmo v odsotnosti kliničnih manifestacij.

Zato, pri diferencialnem diagnostičnem iskanju, nevroendokrinolog in nevrokirurg ocenita verjetnost:

1) Itsenko-Cushingova bolezen z mikroadenoma, ki se na MRI ne vidi;

2) Incidenca hipofize v kombinaciji z ectopijo ACTH.

Izbira diferencialne diagnostične taktike se spreminja v različnih kliničnih središčih sveta. Tako se verjame, da je slučaj pozitivnih rezultatov Tuš (serumski supresija kortizola zjutraj za 60% ali več frakcije prejemali 8 mg deksametazona večer ob 22: 00-23: 00) in odzivom periferne stimulacije kortikotropin s specifičnostjo za 98%, kar pomeni NIR. Vendar pa 18-65% bolnikov nima enosmernega rezultata in zato so potrebne dodatne študije [67].

3. Zdravljenje

Cilji zdravljenja bolezni Itsenko-Cushing [81]:

- preusmeritev kliničnih simptomov;

- normalizacija kortizola in njegovega cirkadianega ritma;

- odstranitev tumorja, zmanjšanje volumna tumorja in / ali stabilizacijo rasti;

- ohranjanje hipofizne hormonske funkcije z minimalnim tveganjem ponovitve.

3.1. Konzervativno zdravljenje

Za nadzorovanje endogenega hiperkortizolizma se uporabljajo zdravila z različnimi mehanizmi delovanja (preglednica 7), ki v večini primerov niso registrirana glede na indikacije za zdravljenje EG.

V ZDA, Evropi, Ruski federaciji in drugih državah za zdravljenje odraslih bolnikov, pri katerih je kirurško zdravljenje Itsenko-Cushingove bolezni neučinkovito ali nemogoče, je uradno registrirana droga pareretid **.

  • Pri zdravljenju Itsenko-Cushingove bolezni pri bolnikih, mlajših od 18 let, je priporočljivo, da somatostatinski multi-ligandni analog - pasireotid ** z neučinkovitostjo ali nezmožnostjo izvajanja nevrohirurškega zdravljenja [90, 94]

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

Opombe: Pirereotid ** je edino zdravilo v Ruski federaciji, ki je uradno registrirano za zdravljenje Itsenko-Cushingove bolezni.

1) Priporočeni začetni odmerek zdravila je subkutano najmanj 600 mcg dvakrat na dan.

2) Prilagajanje odmerka v korakih po 300 μg se izvede vsake 3 mesece in je dovoljeno navzgor z nezadostnim zmanjšanjem ravni kortizola v dnevnem urinu (raven kortizola v dnevnem urinu je dvakrat višja od referenčnih vrednosti) ali se zmanjša, ko dosežemo spodnjo mejo referenčnih vrednosti kortizola dnevni urin.

3) Odmerek pasireotida ** 900 mcg dvakrat na dan subkutano je bolj učinkovit za zmanjšanje velikosti tumorja hipofize, v primerjavi s 600 μg dvakrat na dan subkutano.

4) Piretotid ** je najučinkovitejši pri koncentracijah kortizola v dnevnem urinu, manj kot 5-kratni zgornji meji referenčnega intervala.

5) Pri predpisovanju pasireotida ** je potrebno med celotnim tokom zdravljenja spremljati stanje presnove ogljikovih hidratov s korekcijo indikatorjev glikemije. Poleg tega je kot pri imenovanju drugih analogov somatostatina prikazan tudi spremljanje stanja žolčnika, jetrnih encimov, intervala QT in ravni ščitničnega stimulirajočega hormona.

  • Cabergoline ** se lahko priporoča za zdravljenje Itsenko-Cushingove bolezni z neučinkovitostjo nevrokirurškega zdravljenja, tako pri samostojnem zdravljenju kot v kombinaciji z drugimi zdravili, ne glede na začetno raven prolaktina [90, 94].

RAVEN DOKAZILA C (stopnja zaupanja 3)

Opombe: Upoštevati je treba, da možnost uporabe kabergolina ** za zdravljenje BIC ni uradno registrirana in o tem je treba razpravljati s pacientom. Odmerjanje in spremljanje neželenih učinkov je po presoji zdravnika (tabela 7, 8).

  • Mifepristona se lahko priporoča za nadzor simptomov hiperkortizolizma pri pripravi na nevrokirurško zdravljenje ali pri drugih metodah zdravljenja pri bolnikih s hudim hiperkortikizmom, vključno z slabo nadzorovanim diabetes mellitusom in hipertenzijo [93, 94].

RAVEN DOKAZILA C (stopnja zaupanja 2)

Opombe: Upoštevati je treba, da možnost uporabe mifepristona za zdravljenje BIC ni uradno registrirana v Ruski federaciji, o tem pa je treba razpravljati s pacientom. Odmerjanje in spremljanje neželenih učinkov je po presoji zdravnika (tabela 7, 8).

  • Blokatorji steroidogeneze - zdravila, ki vplivajo predvsem na sintezo kortizola v nadledvičnih žlezah, se lahko priporoča za nadzor simptomov hiperkortizolizma pri pripravi na nevrokirurško zdravljenje ali druge metode zdravljenja. [94]

RAVEN DOKAZILA D (stopnja zaupanja 2)

Opombe: Upoštevati je treba, da možnost uporabe teh zdravil za zdravljenje BIC ni uradno registrirana in o tem je treba razpravljati s pacientom. Odmerjanje in spremljanje neželenih učinkov je po presoji zdravnika (tabela 1, 2).

Droge, njihov režim odmerjanja in ravni dokazov so predstavljeni v tabeli 1 [93]. Glavni neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem, so povzeti v tabeli 2 [93].

Tabela 1. Razvrstitev zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje Itsenko-Cushingove bolezni: odmerki in raven dokazov [94]

Zdravilo

Odmerek

Raven

Priprave na osrednje delovanje (prizadenejo adenom)

0,6-0,9 mg subkutano dvakrat na dan

0,5-7,0 mg na teden na ose

Zdravila, ki blokirajo sintezo kortizola

400-1200 mg na dan na os (2-3 odmerke)

1,0-4,5 g na dan za 4 odmerke na os

500-2000 mg na ose na dan

0,03 mg / kg bolusa w / w + 0,30 mg / kg na uro m / m)

Zdravila, ki kompetitivno blokirajo progesteron in glukokortikoidne receptorje

300-1200 mg na dan

Tabela 2. Glavni neželeni učinki zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje Itsenko-Cushingove bolezni [94]

Zdravilo

Glavni škodljivi učinki

Hiperglikemija, motnje gastrointestinalnega trakta (GIT), sinusna bradikardija, holelitiaza

Bolezni prebavil, izpuščaj, hirsutizem, akne, edem, omotica, ataksija, arterijska hipertenzija, hipokalemija

Hepatotoksičnost, izpuščaj, motnje gastrointestinalnega trakta, sedacija, hipogonadizem, ginekomastija pri moških

Nevrološki zapleti (omotica, ataksija, izguba spomina), dislipidemija, teratogeni učinek do 5 let po umiku

Omotičnost, slabost, posturalna hipotenzija, tveganje za bolezni srčnega zalita z dolgotrajno uporabo

Bolezni prebavil, akutne insuficience nadledvične žleze, hipokalemije, hiperplazije endometrija, izpuščaja

3.2. Kirurško zdravljenje

  • Vsi bolniki z novo diagnosticirano boleznijo Itsenko-Cushing bi morali priporočiti nevrohirurško zdravljenje v visoko specializirani centerski endoskopski transnasalni adenomektomiji [3, 95, 96]

RAVEN DOKAZILA B (stopnja zaupanja 2)

Komentarji: Transnasalna adenomektomija - omogoča doseganje remisije v 65-90% primerov. Verjetnost remisije je večja pri bolnikih z mikroadenoma in je v veliki meri odvisna od izkušenj nevrokirurga in sposobnosti popolnega odstranjevanja tumorskega tkiva. Razmerje med številom operacij na leto in odstotkom odpusta pri bolnikih z NIR v nekaterih specializiranih centrih [3, 95, 96] je odvisno od razmerja med bolniki z Issenko-Cushingovo boleznijo in visokimi specializiranimi zdravstvenimi ustanovami.

  • Z neučinkovitostjo prvega nevrohirurškega posega se ponavljajoča operacija kaže ne prej kot po 6 mesecih. [97-101]

RAVEN DOKAZILA C (stopnja zaupanja 2)

Opombe: Ponavljajoča nevrokirurška intervencija je možna, če prva operacija ne uspe ali se bolezen ponovi. V nekaterih primerih se raven kortizola postopoma zmanjšuje zaradi nastale avtonomije nadledvičnih žlez, zato se priporoča ponovna operacija ne prej kot po 3-6 mesecih. Po mnenju različnih avtorjev je učinkovitost ponavljajoče transnacionalne adenomektomije različna od 37-73% [97-99]. Učinkovitost ponovnega delovanja je večja v prisotnosti lokaliziranega adenoma hipofize [100, 101]. V dvomljivih primerih je treba potrditi diagnozo (imunohistokemična študija pooperativnega materiala in / ali selektivnega odvzema krvi iz spodnjih kamnitih sinusov z uvedbo stimulirajočega sredstva) [101, 102].

Komplikacije kirurškega posega: razvoj diabetes insipidus, elektrolitske motnje (hiponatremija), izguba drugih tropskih funkcij hipofize, nevrološke zaplete, infekcijske zaplete [3, 95, 96].

  • Po nevrokirurškem zdravljenju je bilo priporočljivo, da se opustitev bolezni z nizkim tveganjem za ponovitev registrira v primeru laboratorijsko potrjene insuficience nadledvic (raven kortizola v krvi je 8% [84]. Bolniki so bili randomizirani, da so prejeli 2 osnovna odmerka: 600 mcg dvakrat na dan in 900 mcg dvakrat na dan subkutano. Učinkovitost zdravljenja so prvič ovrednotili po treh mesecih zdravljenja. Bolniki, pri katerih je bila raven kortizola v dnevnem urinu več kot 2-krat višja od normalne vrednosti, so povečali odmerek n asireotid ** za 300 μg pri vsaki uporabi (29 bolnikov (35%) v skupini 600 μg in 16 (20%) v skupini 900 μg dvakrat na dan). Skupaj 33 bolnikov (12 bolnikov v skupini 1200 μg na dan in 21 bolnikov v skupini 1800 mcg na dan) so v šestem mesecu zdravljenja dosegli popolno normalizacijo ravni kortizola v dnevnem urinu, medtem ko so se za "anketirance" šteli le tisti bolniki, pri katerih se je normalni dnevni kortizol v normalni urin popolnoma normaliziral brez povečanja odmerka pasireotida **. Pri skoraj vseh bolnikih se je mediana prostega kortizola v dnevnem urinu zmanjšala za 50% do drugega meseca zdravljenja in ostala stabilna skozi celotno obdobje zdravljenja. Doseganje remisije je bilo bolj verjetno med tistimi bolniki, pri katerih raven kortizola v dnevnem urinu ni presegla zgornje meje normale več kot 5-krat. Poleg zmanjšanja ravni kortizola v dnevnem urinu se je v večerni slini zmanjšalo tudi kortizol, zmanjšanje ACTH, regresija kliničnih simptomov (izguba teže, izboljšan videz, nižji krvni tlak) in izboljšanje kakovosti življenja. Analiza rezultatov zdravljenja je bila izvedena pri vseh bolnikih, ki so začeli zdravljenje, tudi če so prejeli le en odmerek zdravila in so potem ostali brez zdravljenja. Samo 48% (78 bolnikov) je zdravilo prejelo 12 mesecev. Pri analizi učinkovitosti terapije pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje v celoti (n = 78), je bilo pri 31 bolnikih odmerek bolezni (normalizacija prostega kortizola v dnevnem urinu) dosežen v 12. mesecu zdravljenja. V odprtih študijah v Italiji so bili pri 14 od 19 bolnikov, zdravljenih 6 mesecev, doseženi le pri bolnikih s koncentracijo kortizola v dnevnem urinu manj kot 5-kratno zgornjo mejo normalizacije.

Pri bolnikih z vizualizacijo adenomov po podatkih o MRI (46% bolnikov) se je v skupini, ki je prejela 600 μg dvakrat na dan, zmanjšala velikost tumorja v povprečju za 9,1%, v skupini, ki je uporabila 900 μg dvakrat na dan subkutano [ 84].

Skupaj z izboljšanjem glavnih kliničnih simptomov je 118 od 162 bolnikov doživelo neželene učinke, povezane s hiperglikemijo, in 72 od 162 bolnikov je začelo zdravljenje, namenjeno zmanjšanju glikemije. Drugi neželeni učinki so bili primerljivi z uporabo zdravila Sandostatin **: holelitiaza, motnje žolčnika, navzeja [85]. Poleg tega je treba pred zdravljenjem ovrednotiti interval QT, spremljati EKG in se izogibati predpisovanju drugih zdravil, ki povzročajo podaljšanje QT, še zlasti kombinacija pasireotida ** in ketokonazola ni priporočljiva.

Ko doseže raven kortizola pri dnevnem urinu pod spodnjo mejo normalnega razumno znižanem odmerku pasireotida ** 300 ug na injekcijo, ki je bila izvedena v glavni študiji in je bila opisana pri bolnikih, zdravljenih pasireotidom ** 5 let [86].

Visok odstotek razvoj hiperglikemije med zdravljenjem ** pasireotidom ugotovila, da je treba preučiti patogenezo te bolezni in za razvoj metod neželenih popravka dogodkov. Študija pri zdravih prostovoljcih, pokazala izredno znižanje izločanja inzulina, inkretin odziv in v manjši meri - glukagona supresijo kot odgovor na pasireotida ** brez zmanjšanja občutljivosti na inzulin [87]. Vendar insulinska rezistenca je pathognomonic simptom hiperkortizolizma, tako korekcija hiperglikemijo proti strokovnjakov aplikacijskih priporočamo pasireotida ** ** Uporaba metformina v kombinaciji z zdravili inkretin serijo (inhibitorji DPP4 in agonisti GLP1) kot nadomestilo za hiperglikemijo, in nato uvajanje drugih sredstev za korekcijo metabolizma ogljikovih hidratov ali povečanje odmerka predhodno predpisanih zdravil [88, 89].

Cabergoline ** je agonist receptorja dopamina, katerega izraz je bil ugotovljen pri adenomih hipofize, ki izločajo ACTH [90]. Do 25-50% bolnikov s cepivom Itsenko-Cushing je imelo pozitiven odziv (normalizacija in zmanjšanje kortizola v dnevnem urinu), če so bili zdravljeni z kabergolinom ** v času majhnih pilotnih študij. Vendar pa je bil opazen fenomen izhoda iz terapevtskega učinka skozi čas [91, 92]. Registracija raziskav ni bila izvedena.

Mifepriston je protigestogen, ki kompetitno blokira progesteronske receptorje in glukokortikoidne receptorje. Bodoči Klinična študija kohortna Mifepriston je učinkovita za uravnavanje sladkorne bolezni v 60% (15 od 25 bolnikov) in nadzor hipertenzije pri 38% (8 od 21 bolnikov) zdravila 50 bolnikih z endogeno hiperkortizolizma katerekoli etiologije [93]. Na podlagi te študije v droge v ZDA je bila odobrena za uporabo pri bolnikih s sladkorno boleznijo, povezano z endogenim hiperkortizolizma. V Ruski federaciji taka navedba mifepristona še ni bila registrirana. Po uradnih navodilih se mifepriston lahko uporablja za prekinitev nosečnosti v zgodnjih fazah, kot tudi pri materničnih leiomiomih. Vendar pa je v nekaterih primerih patogenetsko utemeljena uporaba mifepristona za nadzor hudih simptomov EG, vključno s tistimi z NIR.

Blokatorji steroidogeneze (ketokonazol, aminoglutethemid, mitotan, metipanon, etomidat) so najštevilčnejša skupina zdravil za nadzor simptomov EG. Ti pripravki nimajo uradno registriranih indikacij, podatki o njihovi učinkovitosti so bili pridobljeni v okviru opazovalnih študij majhnih pobud. V nekaterih primerih se lahko ta zdravila uporabijo za nadzor simptomov bolezni [94]. V Ruski federaciji je na voljo le ketokonazol.

Dodatne Člankov O Ščitnice

Cist dojka je lahko enojna ali večplastna tvorba v tkivu dojk, napolnjena s specifično tekočino. Vsebina ciste je lahko gnoj ali krvna plazma.Dolgo časa ciste dojke ne smejo imeti nobenih simptomov, morda le rahlega občutka ožganosti in bolečine v mlečni žlezi, ki se povečuje pred nastopom menstruacije.

Hipofiza je ena najpomembnejših endokrinih žlez v človeškem telesu. Odgovoren je za proizvodnjo regulativnih snovi, ki zagotavljajo normalno delovanje celotnega telesa. Prednji del tega organa sintetizira tako imenovane tropske hormone.

Temperatura po tonilektemijiKo boste morali odstraniti tonzile. Vrste tonilektomije. Značilnosti pooperativnega obdobja.Tonsillectomy je operacija, ki se izvaja pogosto in za zelo dolgo časa.