Glavni / Hipoplazija

Moderna zdravila za zdravljenje arterijske hipertenzije: blokatorji receptorjev AT1-angiotenzin

Pri razvoju arterijske hipertenzije (AH) je primarni pomen povezan z aktiviranjem sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) (glejte diagram). Renin, encim, proizveden v ledvicah, deluje na angiotenzinogen, kar vodi k nastanku angiotenzina I. Angiotenzin I lahko povzroči le majhen vazospazem. Vendar pa aktivacija angiotenzina I pod delovanjem angiotenzin konvertirajočega encima (ACE) vodi do nastanka močnega vazokonstriktorja - angiotenzina II. Poleg tega se z delovanjem angiotenzina II poveča izločanje aldosterona, ki ob ohranjanju natrija in vode v telesu prispeva tudi k visokemu krvnemu tlaku.
Aktivnost RAAS je mogoče zmanjšati z zaviranjem ACE, kar blokira nastanek angiotenzina II od angiotenzina I. Pionirji pri ustvarjanju zaviralcev ACE so D.Cushman in M.Ondetti, ki so v 70. letih prejšnjega stoletja delali na Bristol-Myers Pharmaceutical Research Institute Squibb.
Trenutno obstaja vsaj 12 zaviralcev ACE: benazepril, kaptopril, kinapril, lizinopril, moeksipril, perindopril, ramipril, spirapril, trandolapril, fosinopril, cilazapril, enalapril.
S praktičnega vidika so vsi zaviralci ACE razdeljeni v dve skupini: aktivne oblike zdravljenja in predzdravila.
Več zaviralcev ACE (vključno s kaptoprom in lizinoprilom) neposredno poseduje biološko aktivnost. Drugi so neaktivne snovi ali predzdravila. Biotransformacija neaktivnih zaviralcev ACE v aktivne presnovke dikidov se pojavlja predvsem v jetrih in deloma v sluznici prebavil in ekstravaskularnih tkiv. V zvezi s tem lahko huda jetrna bolezen pomembno zmanjša nastanek aktivnih oblik zaviralcev ACE pred predzdravili.
Izločanje skozi ledvice je glavna pot odstranjevanja obeh skupin zdravil. Pri bolnikih z ledvično insuficienco je priporočljivo začeti zdravljenje s predpisovanjem manjših odmerkov zaviralcev ACE kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.
Med zaviralci ACE se izloča več zdravil, katerih aktivni presnovki se izločajo ne le skozi ledvice, ampak tudi z žolčem, na primer fosinoprilom. Zato je njegova uporaba pri ledvični odpovedi varnejša.
Glavni farmakološki učinki zaviralcev ACE so povezani z učinki na vaskularni tonus. Prvič, z delovanjem na RAAS zmanjšujejo aktivnost vazokonstriktorskih sistemov, in drugič, učinek moči na sistem kallikrein-kinin (CCS) prispeva k aktiviranju vazodilatacijskih sistemov (glej diagram).
Glavni indikatorji za imenovanje zaviralcev ACE:
1. Zdravljenje hipertenzije in sekundarne hipertenzije (na primer bolezni ledvic)
2. Zdravljenje sistolne disfunkcije levega prekata ne glede na prisotnost ali odsotnost kliničnih manifestacij kroničnega srčnega popuščanja.
3. Sekundarna profilaksa pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom.
4. Zdravljenje diabetične nefropatije.
Bolniki običajno dobro prenašajo zaviralce ACE. Pri hipertenzivnih bolnikih se inhibitorji ACE bolje prenašajo kot tiazidni diuretiki, neselektivni blokatorji beta in agonisti osrednjih alfa-2-adrenoreceptorjev. Pogostnost neželenih učinkov med zdravljenjem z zaviralci ACE je približno enaka kot pri beta1-selektivnih blokatorjih, antagonistih kalcija, agonistih receptorjev I1-imidazolin, vendar nekoliko višji kot pri uporabi blokatorjev AT 1 -angiotenzinski receptorji.
Od posebnih neželenih učinkov je treba opozoriti na razvoj hipotenzije (ponavadi po prvem odmerku zdravila), okvarjeni ledvicni funkciji (najpogosteje pri bolnikih z očitno ali skrito ledvično patologijo), hiperkalemijo, kašelj in angioedem.
Nespecifični stranski učinki zaviralcev ACE vključujejo motnje okusa, levkopenijo, kožne izpuščaje, dispepsijo, pa tudi izolirane primere poškodb ledvic in jeter ter razvoj anemije.
Zaviralci ACE niso priporočljivi kot antihipertenzivi za dvostransko stenozo ledvične arterije, arterijsko stenozo edine delujoče ledvice, hudo ledvično odpoved, hudo hiperkalemijo, med nosečnostjo in v otroštvu, pa tudi za individualno preobčutljivost za to skupino zdravil (suh kašelj ali angioedem v zgodovini).

Zaviralci AT 1 -angiotenzinski receptorji
Nov pristop k odpravljanju čezmerne aktivnosti RAAS v krvnem obtoku in tkivih bolnikov z esencialno hipertenzijo je povezan z uporabo razreda kardiovaskularnih zdravil, imenovanih antagonisti (zaviralci) angiotenzina II ali zaviralci AT, razen zaviralcev ACE 1 -angiotenzinski receptorji.
Kot tudi zaviralci ACE, zaviralci AT 1 -Angiotenzinski receptorji povzročajo periferno vazodilatacijo in preprečujejo prekomerno aktivacijo RAAS v krvnem obtoku in tkivih pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in kronično srčno popuščanje.
Zaviralci AT 1 -Angiotenzinski receptorji imajo prednosti pred zaviralci ACE:
1. Učinkovitejše preprečevanje kardiovaskularnih učinkov aktivacije RAAS.
2. Imeti večjo specifičnost delovanja.
3. Bolje prenašati.
Prvi zaviralec peptidov, AT-angiotenzinski receptorji, Saralazin, so sintetizirali D. Pals et al. leta 1971. Leta 1988 sta D.Carini in J.Duncia pokazala, da eden od različnih derivatov imidazola, losartan, deluje kot zaviralec receptorjev angiotenzina II in je učinkovit, če ga jemlje peroralno. Tako se je pojavil prvi nepeptidni zaviralec receptorjev angiotenzina II, ki ima, kot kažejo nadaljnje študije, selektivnost za AT 1 -angiotenzinski receptorji. V zgodnjih in srednjih 90-ih letih prejšnjega stoletja smo sintetizirali druge ne-peptidne zaviralne sisteme AT. 1 -angiotenzinski receptorji: valsartan (diovan), irbezartan, kandesartan, telmizartan, eprozartan.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki zaviralcev AT 1 -angiotenzinski receptorji
Osnova antihipertenzivnega učinka in drugih farmakoloških učinkov blokatorjev AT 1 -angiotenzinski receptorji so neposredni in posredovani mehanizmi. Neposredni mehanizem je povezan z neposredno oslabitvijo učinkov angiotenzina II kot posledice blokade AT 1 -receptorji. Posredni mehanizem je posledica dodatne stimulacije protiteles. 2 -receptorje, ki povečujejo zaščitni učinek na ledvicah, srcu, krvnih žilah.

Renoprotektivno delovanje
Pri bolnikih s hipertenzijo, diabetes mellitusom in brez diabetične bolezni ledvic imajo ledvice pomembno vlogo pri povečanju krvnega tlaka. Po drugi strani je arterijska hipertenzija eden najpomembnejših dejavnikov pri napredovanju poškodbe ledvic pri hipertenziji in še posebej pri diabetični nefropatiji in drugih boleznih ledvic.
Mnogi, če sploh ne, neželeni učinki angiotenzina II na strukturo in delovanje ledvic povzročajo protitelesa. 1 -angiotenzinski receptorji. To kaže na to, da zaviralci AT 1 -Angiotenzinski receptorji, kot so zaviralci ACE, imajo renoprotektivne učinke. Razlike v mehanizmih ledvičnih učinkov AT 1 -zaviralci in zaviralci ACE so v tem, da prvi ne vplivajo neposredno na presnovo bradikinina, temveč posredno spodbujajo AT 2 -angiotenzinske receptorje, ki pospešujejo dilatacijo ledvičnih arteriolov.

Kardioprotektivno delovanje
Tako kot druga antihipertenziva, zaviralci AT 1 -angiotenzinski receptorji povzročajo obraten razvoj hipertrofije levega prekata in tako izboljšajo prognozo življenja pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo. Učinek AT 1 -blokatorji za hipertrofijo levega prekata so primerljivi z zaviralci ACE.
Povratni razvoj hipertrofije levega prekata med zdravljenjem ne povzroča samo zmanjšanje sistemskega arterijskega tlaka, temveč tudi neposredni antiproliferativni učinek blokatorjev AT. 1 -angiotenzinskih receptorjev na kardiomiocitih in miokardnih fibroblastih.

Vazoprotektivno delovanje
Mehanizmi vazoprotektivnih učinkov blokatorjev AT 1 -Angiotenzinski receptorji so povezani z njihovimi antihipertenzivnimi, antifibrotskimi, antitrombotičnimi, antioksidativnimi in protivnetnimi učinki. Indikacije za uporabo
1. Zdravljenje hipertenzije, kot tudi prenovrstne hipertenzije in hipertenzije, ki se razvija po presaditvi ledvic.
2. Zdravljenje kronične srčne odpovedi, ki jo povzroča sistolična disfunkcija levega prekata, v primerih, ko so zaviralci ACE kontraindicirani ali slabo prenašani.
3. Zdravljenje in sekundarno preprečevanje diabetične nefropatije.

Značilnosti posameznih blokatorjev AT 1 -angiotenzinski receptorji

Valsartan
Valsartan se razlikuje od losartana in drugih zaviralcev AT. 1 -angiotenzinske receptorje z dejstvom, da je ne-heterociklična spojina s kemično strukturo.
Valsartan - zelo selektiven zaviralec AT 1 -angiotenzinski receptorji. Je bolj selektiven kot losartan: medtem ko ima Lorsartan afiniteto za AT 1 -receptorji so 3000 krat višji od AT 2 -receptorji, valsartan, ta številka je 10 večja. Valsartan deluje kot nekonkurenčni antagonist angiotenzina II proti AT 1 -angiotenzinski receptorji. Za razliko od losartana, presežek angiotenzina II ne more nadomestiti valsartana od njegove povezave z AT. 1 -s receptorji.
Valsartan sama ima farmakološko aktivnost; Za razliko od losartana nima aktivnih presnovkov.
Plazemski razpolovni čas valsartana je v povprečju 9 ur, kar je daljše od razpolovnega časa losartana. Glavni način izločanja valsartana iz telesa je izločanje žolča in iztrebkov (70-86%), večinoma nespremenjeno. Samo 14-30% valsartana se izloca skozi ledvice, zaradi česar je varno uporabljati pri bolnikih z ledvično insuficienco.
Valsartan ne vpliva na farmakokinetiko in farmakodinamični digoksin, hidroklorotiazid, furosemid, amlodipin, varfarin, glibenklamid in indometacin. Valsartan se presnavlja brez sodelovanja izoencimov citokroma P-450, zato niti nobeni zaviralci niti induktorji teh izoencimov ne vplivajo na njegovo farmakokinetiko.
Valsartan proizvaja švicarska družba "Novartis" pod patentiranim imenom "Diovan" (Diovan) v tabletah po 80 mg in 160 mg. Kombiniran pripravek, ki vsebuje 80 ali 160 mg valsartana in 12,5 mg hidroklorotiazida, se proizvaja pod imenom "Co-diovan" (Co-Diovan).
Antihipertenzivni učinek valsartana se pojavi v prvem tednu zdravljenja in doseže največ po 2-4 tednih zdravljenja.
Priporočeni začetni odmerek valsartana za zdravljenje bolnikov z esencialno hipertenzijo je 80 mg / dan v enkratnem odmerku. Če začetni odmerek zdravila ne povzroči zadostnega znižanja krvnega tlaka, se po 4 tednih zviša na 160 mg / dan. Z nezadostno učinkovitostjo monoterapije se valsartan lahko kombinira z drugimi antihipertenzivi.
Sistem renin-angiotenzin-aldosteron

Dosežki terapije z zdravili za kronično srčno popuščanje. Del II

PREGLEDI LITERATURE Sidorenko BA, Preobraženski DV
Medicinski center Urad predsednika Ruske federacije, Moskva

Želja po izboljšanju učinkovitosti zdravljenja z zdravili za kronično srčno popuščanje (CHF) vas prisili, da uporabljate druga zdravila v kombinaciji z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), diuretiki, srčnimi glikozidi in blokatorji beta. V 80. letih prejšnjega stoletja so bile izvedene randomizirane študije za oceno učinkovitosti in varnosti pacientov z zdravili CHF, ki spadajo v razrede blokatorjev aldosteronskih receptorjev, antiaritmičnih zdravil, blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzin, vazodilatatorjev in ne-glikozidnih inotropnih zdravil.

Zaviralci aldosteronskih receptorjev

Nov pristop k zdravljenju CHF je povezan z uporabo blokatorjev receptorjev aldosterona (mineralokortikoidov) - spironolakton in eplerenon, ki so bili v preteklosti obravnavani samo kot predstavniki ene od podskupin diuretikov, ki varčujejo s kalijem [1].

Do nedavnega je bil zaviralec receptorja aldosterona receptorja spironolokton (aldakton, veroshpiron, spironol) v CHF uporabljen le kot sredstvo za varčevanje s kalijem za korekcijo hipokalemije, ki jo povzročajo zanke in tiazidni diuretiki. V 90. letih prejšnjega stoletja so se zaviralci ACE, ki lahko učinkovito preprečijo razvoj hipokalemije pri bolnikih, ki prejemajo zanke in tiazidne diuretike, pogosto uporabili pri zdravljenju CHF. Posledično je pri bolnikih s CHF hiperkalemija pogostejša od hipokalemije. In zato v veliki večini primerov bolniki s CHF, ki prejemajo zaviralce ACE, nimajo razloga, da se bojijo razvoja hipokalemije in zato predpisujejo diuretike, ki varčujejo s kalijem.

Za CHF, za katero so značilne povišane koncentracije aldosterona v krvni plazmi. V skladu z nekaterimi opažanji, s CHF, je hiperaldosteronemija prognostični neugoden znak.

Hiperaldosteronemija pri bolnikih s CHF je povezana ne le s povečano sekrecijo aldosterona zaradi hiperaktivnosti renin-angiogenega sistema (RAS), temveč tudi z zmanjšanjem njegove inaktivacije v jetrih. Po drugi strani je lahko poslabšanje inaktivacije aldosterona posledica zmanjšanja jetrnega krvnega pretoka in kršitve njegovega ujetja s hepatociti. Znano je, da lahko kršitev razgradnje aldosterona v jetrih povzroči 3-4-kratno povečanje plazemskih koncentracij zaradi znatnega podaljšanja razpolovne dobe aldosterona v krvni plazmi od 30-35 do 70-100 minut. Nedavno ugotovljeno, da ima aldosteron pomembno vlogo pri patogenezi CHF. Aldosteron ne ureja samo homeostaze vodne elektrolize, kar prispeva k zadrževanju natrija in povečuje izločanje kalijevega magnezija v ledvicah. Podaljšani hiperaldosteronizem, kot se je izkazal, povzroča strukturne spremembe v kardiovaskularnem sistemu. Zlasti hiper aldosteronizem prispeva k razvoju hipertrofije kardiomiocitov, proliferaciji fibroblastov in povečani sintezi kolagena v srcu in steni arterije. Predpostavlja se, da so povišane plazemske koncentracije aldosterona eden od razlogov za nastanek hipertrofije in difuzne intersticijske miokardne fibroze, pa tudi zgoščevanje srednje obloge arterij in perivaskularne fibroze pri bolnikih s CHF.

Dvojni mehanizem hiperdialosonemije pri bolnikih s CHF pojasnjuje, zakaj zatiranje prekomerne aktivnosti RAS z zaviralci ACE ne vodi do normalizacije koncentracij aldosterona v plazmi. Da bi ublažili neželene učinke hiperaldosteronemije, je potrebna uporaba specifičnih antagonistov aldosterona, med katerimi je najbolj znana spironolakton.

Spironolakton je specifičen zaviralec receptorjev aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptorjev, ki so poleg ledvičnih tubulov in nadledvičnih žlez v srcu in steni arterije. Spironolakton lahko zavira tudi aktivnost aldosteron sintetaze in s tem zmanjša sintezo aldosterona. Poleg tega zavira aktivnost 5alpha-reduktaze. Posledično se zmanjša tvorba alfa izomera aldosterona, ki ima večjo aktivnost mineralokortikoida kot njegov beta izomer.

V zadnjem času smo v poskusu pokazali, da spironolakton preprečuje preureditev kardiovaskularnega sistema, ki ga povzroča aldosteron. S skupnim imenovanjem aldosterona in spironolaktona se ne razvije niti hipertrofija levega prekata niti miokardiofibroza [2-4].

Glede na antagonizem spironolaktonov v povezavi s škodljivimi učinki aldosterona pri bolnikih s CHF so opravili randomizirano, s placebom nadzorovano študijo RALES-ove smrtnosti.

Namen te študije je bil oceniti učinek majhnih odmerkov spironolakona na smrtnost pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem III-IV FC in z izmetno frakcijo levega prekata manj kot 35%, ki so prejeli standardno terapijo, vključno z zaviralci ACE, z diuretiki z zankami in s srčnimi glikozidi. Po randomizaciji je 822 bolnikov dodatno prejelo spironolakton (25 mg / dan) in 841 bolnikom, ki so prejemali placebo.

Avgusta 1998 je bila študija preizkusa smrtnosti RALES prezgodaj prekinjena, potem ko je bila v skupini bolnikov, zdravljenih s spironolaktonom, ugotovljena znatno manjša smrtnost v primerjavi s kontrolno skupino. Smrtnost zaradi vseh vzrokov v skupini bolnikov, zdravljenih s spironolaktonom, je bila za 27% nižja kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (95% interval zaupanja od 14 do 37%, p = 0,0001). Umrljivost zaradi srčnih vzrokov se je zmanjšala za 31%, skupno število hospitalizacij - za okrog 17% in hospitalizacije zaradi dekompenzacije CHF - za približno 36%. Skupno število smrtnih primerov in hospitalizacij z dodatkom spironolakton se je zmanjšalo za približno 22% (p 90 utripov na minuto) in epizode nestabilne ventrikularne tahikardije v skladu s 24-urnim spremljanjem ECG.

Tako se amiodaron trenutno ne sme uporabljati široko za zdravljenje asimptomatskih in oligosimptomskih holelusnih aritmij pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata, da se prepreči nenadna smrt [6].

V multicentrični, s placebom nadzorovani študiji zdravila DIAMOND pri bolnikih s postinfarkcionalno sistolično disfunkcijo levega prekata dofetilid nezanesljivo zmanjša smrtnost zaradi vseh vzrokov in srčne vzroke v povprečju za 6% in 7%. Hkrati pa je dofetilid zmanjšal potrebo po hospitalizaciji bolnikov v povezavi s srčnim popuščanjem, kar je razloženo s sposobnostjo zdravila za preprečevanje razvoja paroksizmov atrijske fibrilacije [10].

Zato lahko skupaj z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta amiodaron in dokfetilid uporabimo za izboljšanje prognoze pri bolnikih s sistolično disfunkcijo po infarktu levega prekata in ventrikularnih aritmij.

Zaviralci AT1-angiotenzinskega receptorja

Zaviralci AT1-angiotenzinskega receptorja so nova skupina zdravil, katerih uporaba velja za obvladujoče pri zdravljenju CHF.

Zaviralci AT1-angiotenzinskega receptorja imajo pomembne prednosti pred zaviralci ACE: (1) so učinkovitejši od zaviralcev ACE, zavirajo aktivnost PAC, ker delujejo na nižji ravni - na ravni celičnih receptorjev; (2) njihovo delovanje je bolj selektivno, saj preprečujejo samo aktivnost ASD, vendar ne vplivajo na kallikrein-kinin in druge nevrohumoralne sisteme, ki igrajo vlogo pri patogenezi CHF; in (3) blokatorji AT1-angiotenzinskega receptorja veliko bolje prenašajo kot zaviralci ACE [11-12].

Tako blokatorji AT1-angiotenzinskega receptorja zagotavljajo učinkovitejši, bolj selektiven (selektiven) in bolj specifičen pristop k zaviranju prekomerne aktivnosti PAC v primerjavi z zaviralci ACE in se poleg tega odlično prenašajo.

Prva blokator AT1 angiotenzinskih receptorjev, učinkovita pri peroralni losartan (Cozaar), ki je bil sintetiziran leta 1988 V sredini 90-ih zaključenih kliničnih preizkušanjih drugih zaviralcev angiotenzin receptorja AT1, tak kakvalzargan, zolarzartan, irbesartan, kandesartan, losartan, tazozartan, telmizartan in eprozartan.

Skupno dve dolgoročni randomizirani študiji sta preučili učinkovitost in varnost blokatorjev AT1-angiotenzinskega receptorja z dolgotrajno uporabo pri bolnikih s CHF.

V multicentrični študiji smrtnosti ELITE pri bolnikih s CHF II-IV FC in s iztisni delež levega prekata manj kot 40%, zdravljenih z losartana je približno dvakrat nižja (v povprečju 46%) kot v skupini, zdravljeni s kaptopril inhibitorja ACE. Skupno število smrtnih primerov in / ali hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja se je v primerjavi z zdravljenjem z losartanom v povprečju znatno zmanjšalo za 32% [13].

Podatki, pridobljeni med študijo ELITE, so lahko posredni dokazi o visoki učinkovitosti, varnosti in odlični prenašanju losartana pri bolnikih s CHF, ki jih povzroča sistolična disfunkcija levega prekata. Vendar pa rezultati teh študij ne dovoljujejo, da priporočamo široko uporabo kakršnih koli zaviralcev AT1-angiotenzinskega receptorja za zdravljenje holesterola namesto zaviralcev ACE. Dejstvo je, da v randomizirani kontrolirani študiji RESOLVD ni bilo mogoče zaznati prednosti drugega blokatorja receptorja AT1-angiotenzinskega receptorja (kandesartana) nad zaviralcem ACE enalapril pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata. Zdravilo RESOLVD je bilo predčasno prekinjeno po večji umrljivosti pri skupinah bolnikov, ki so prejeli kandesartan (6,1%) in kombinaciji kandesartana in enalaprila (8,7%), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z enalaprilom (3,7% ) [14]. Ni bilo tako spodbudno, da so bili rezultati študije ELITE-II, ki so primerjali učinke dolgoročnega zdravljenja z losartanom in kaptoprilom na preživetje bolnikov s CHF. V študiji ELITE-II (v primerjavi s študijo ELITE-I) je bilo skupno število smrtnih primerov in hospitalizacij zaradi dekompenzacije CHF v skupini bolnikov, zdravljenih z losartanom, nezanesljivo manj kot v skupini, ki je prejemala kaptopril (6%, p = 0, 21)

Tako trenutno ni nobenega nespornega dokaza o koristnem vplivu zaviralcev AT1-angiotenzinskih receptorjev na smrtnost in (ali) potrebe po hospitalizaciji (v primerjavi z zaviralci ACE) pri bolnikih s CHF. Zato za zdravljenje CHF priporočamo blokatorje AT1-angiotenzinskega receptorja le v tistih nekaj primerih, ko se zaviralci ACE ne morejo uporabiti zaradi razvoja angioedema ali agonizirajočega kašlja.

Kalcijevih antagonistov

Kalcijevih antagonistov kot močnih arterijskih vazodilatatorjev je lahko koristno pri zmanjševanju pretirane obremenitve na levem prekatku pri bolnikih s CHF. Na žalost imajo vsi antagonisti kalcija negativen inotropni učinek, kar je najbolj izrazito pri kardio selektivnih zdravilih, kot so verapamil in dilgiazem. Iz tega razloga verapamil in dilgiazem niso primerni za dolgotrajno zdravljenje bolnikov s sistolično disfunkcijo levega prekata.

Teoretično je CHF najvarnejši vazoselektivni antagonist kalcijevega L tipa iz skupine derivatov dihidropiridina in T-tipa kalcijevega antagonista mibefradila. Upanje, da bi bilo zdravilo nifedipin koristno pri zdravljenju CHF, se ne bi uresničilo. Dodajanje nifedipina na standardno zdravljenje s CHF je povečalo verjetnost dekompenzacije. Bolj perspektivno je bila uporaba pri zdravljenju bolnikov s kalcijevimi antagonisti dihidropiridina z višjo vazoselektivnostjo kot nifedipin, amlodipin in felodipin, kot tudi mibefradil.

Učinkovitost in varnost amlodipina so ocenjevali v multicentrični, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji PRAISE, ki je vključevala 1153 bolnikov s CHF III-IV FC in izmetno frakcijo levega prekata manj kot 30% [15]. Skupna umrljivost v skupini bolnikov, zdravljenih z amlodipinom, ni bila bistveno nižja (v povprečju za 16%) kot v kontrolni skupini. Pri analizi učinkovitosti amlodipina, odvisno od etiologije CHF, pri bolnikih z razširjeno kardiomiopatijo dodatek amlodipina povzroči zmanjšanje smrtnosti v povprečju 46% (95% interval zaupanja od 21 do 63%; p

Zaviralci angiotenzinskih receptorjev (zaviralci receptorjev AT1)

Zaviralci angiotenzinskih receptorjev (zaviralci receptorjev AT1)

Kako delujejo AT blokatorji?1-receptorji?

Glede na mehanizem delovanja so zaviralci angiotenzinskih receptorjev zelo podobni zaviralcem ACE. Preprečujejo nastanek snovi, ki povzročajo zoženje plovil, in plovila se razširijo. Posledično se krvni tlak zmanjša.

Kaj so zaviralci AT?1-receptorji?

Zaviralci AT1-receptorji - najmlajša skupina zdravil, čeprav se uporabljajo približno 20 let. Trenutno je 7 predstavnikov te skupine v arzenalu zdravnikov. Najpogostejši uporabnik je bil prvi predstavnik te skupine - losartan (Kozaar, Lozap, Lorista). Vsa zdravila, razen losartana, lahko vzamete 1-krat na dan, losartan se praviloma vzame 2-krat na dan. Edina pomanjkljivost blokatorjev AT1-receptorje lahko pripisujemo njihovim visokim stroškom.

Losartan (Kozaar) - vzemite 1-2-krat na dan

Valsartan (Diovan, Walz, Valsacor) - vzemite 1-krat na dan

Irbesartan (aprovel) - vzemite 1 uro na dan

Candesartan (atakand) - vzemite 1 uro na dan

Telmisartan (Mikardis) - vzemite 1 uro na dan

Eprosartan (tevet) - vzemite 1-krat na dan

Olmesartan (cardosal) - vzemite 1-krat na dan

Kateri so dobro zaviralci AT?1-receptorji?

Zaviralci AT1-receptorji imajo prednosti zaviralcev ACE in veliko manj verjetno povzročijo neželene učinke.

Zaviralci angiotenzinskih receptorjev so relativno nova skupina zdravil, vendar so v zadnjih desetih letih dobljeni dobri dokazi, da lahko zmanjšajo tveganje za srčnožilne zaplete, tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo in srčnim popuščanjem.

Kdaj zdravnik predpiše blokatorje AT?1-receptorji?

Zaviralci AT1-receptorji se uporabljajo v istih primerih kot zaviralci ACE. Zaviralci angiotenzinskih receptorjev se pogosteje uporabljajo, kadar zaviralci ACE proizvajajo zadosten učinek, vendar povzročijo izrazite neželene učinke (zlasti kašelj).

Ko je nemogoče imenovati blokatorje AT1-receptorji?

Zaviralci AT1-receptorjev ni mogoče zanositi. Ne smejo jih jemati s povišanimi koncentracijami kalija v krvi (hiperkalemija), zožitvijo (stenozo) ledvičnih arterij.

Obvestite svojega zdravnika:

• Si vzel zdravilo AT blokatorje?1- receptorji, zaviralci ACE prej, kako ste se odzvali na njih, ali vam je suh kašelj motil?

• Ste zaznali spremembe v ledvicah ali jetrih?

• Ali ste noseči ali želite imeti otroka v bližnji prihodnosti, kakšno kontracepcijo uporabljate?

Kako jemati zaviralce AT1-receptorji?

Priprave te skupine se vzamejo enkrat na dan hkrati. Upoštevati je treba, da se učinek (tj. Enakomerno znižanje krvnega tlaka) ne pojavi takoj, ampak šele po 2-4 tednih trajnega zdravljenja.

Katere neželene reakcije so možne z uporabo zaviralcev AT?1-receptorji?

Zdravila v tej skupini običajno dobro prenašajo. Pri večini bolnikov niso opazili nobenih neželenih učinkov pri jemanju zaviralcev AT.1-receptorji. V nekaterih primerih se lahko pojavi omotica, urtikarija, srbenje.

Farmakološka skupina - antagonisti receptorjev angiotenzina II (AT1-podvrsta)

Priprava podskupin je izključena. Omogoči

Opis

Antagonisti receptorjev angiotenzina II ali zaviralci AT1-receptorji - ena od novih skupin antihipertenzivnih zdravil. Združuje zdravila, ki modulirajo delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) z interakcijo z angiotenzinskimi receptorji.

RAAS igra pomembno vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije in kronične odpovedi srca (CHF), pa tudi številnih drugih bolezni. Angiotenzini (angio - vaskularni in tensio - stres) - peptidi, ki se v telesu oblikujejo iz angiotenzinogena, ki je glikoprotein (alfa2-globulin) krvne plazme, sintetizirane v jetrih. Pod vplivom renina (aktivnost encima v ledvicah jukstaglomerulni aparat s) polipeptidnega angiotenzinogena ne da Presorni aktivnost hidrolizira, da se tvori angiotenzin I - biološko neaktivnega dekapeptid, lahko opravi nadaljnje transformacije. Z delovanjem encima angiotenzinske konvertaze (ACE), ki se tvori v pljučih, se angiotenzin I pretvori v oktapeptid - angiotenzin II, ki je zelo aktivna endogena tlačna spojina.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima močan vazokonstriktorski učinek, povečuje okroglo pest, povzroča hitro povečanje krvnega tlaka. Poleg tega stimulira izločanje aldosterona in v visokih koncentracijah poveča izločanje antidiuretičnega hormona (povečana reabsorpcija natrija in vode, hipervolemija) in povzroči simpatično aktivacijo. Vsi ti učinki prispevajo k razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II je hitro metabolizira (razpolovna doba - 12 min) s sodelovanjem aminopeptidaze, da se tvori angiotenzin III in bolj pod vplivom aminopeptidaznega N - angiotenzin IV, ki ima biološko aktivnost. Angiotenzin III spodbuja proizvodnjo aldosterona nadledvične žleze, ima pozitivno inotropno aktivnost. Angiotenzin IV naj bi bil vpleten v uravnavanje hemostaze.

Znano je, da poleg sistemskega krvnega pretoka RAAS, katerega aktivacija povzroči kratkotrajne učinke (vključno z vazokonstrikcijo, zvišanim krvnim tlakom, izločanjem aldosterona), obstaja lokalna (tkiva) RAAS v različnih organih in tkivih, vključno z v srcu, ledvicah, možganih, krvnih žilah. Povečana aktivnost tkiva RAAS vodi do dolgoročnih učinkov angiotenzina II, ki kažejo strukturne in funkcionalne spremembe v ciljnih organih in vodijo k razvoju patoloških procesov, kot so miokardni hipertrofijo miofibroz, aterosklerotičnih lezij možganov, odpovedi ledvic in drugih.

Trenutno je bilo dokazano, da pri ljudeh poleg ACE-odvisne poti preoblikovanja angiotenzina I v angiotenzin II obstajajo tudi drugi načini - s sodelovanjem s chymases, katepsinom G, toninom in drugimi serinskimi proteazami. Kimaze in Kemotripsinske podobni proteaze so glikoproteini z molekulsko maso približno 30000. kimaze imajo visoko specifičnost v angiotenzin I v različnih organov in tkiv, predominanten ali ACE-odvisnih ali druge načine angiotenzina II. Tako je bila odkrita srčna proteinska serina, njegova DNA in mRNA v človeškem miokardnem tkivu. Hkrati je največja količina tega encima vsebovana v miokardiju levega prekata, kjer chymase potuje več kot 80%. Tvorba angiotenzina II, ki je odvisna od kijamaze, prevladuje v miokardnem interstitiumu, adventitiji in vaskularnih medijih, medtem ko je ACE odvisna - v plazmi.

Angiotenzin II se lahko tudi tvorijo neposredno iz angiotenzinogena s pomočjo reakcij, ki jih katalizira aktivator tkivnega plazminogena, tonin, katepsin G itd.

Menimo, da aktivacija alternativnih poti za nastanek angiotenzina II igra pomembno vlogo pri procesih preoblikovanja srca in ožilja.

Fiziološki učinki angiotenzina II, tako kot drugi biološko aktivni angiotenzini, se izvajajo na celični ravni s specifičnimi receptorji angiotenzina.

Do sedaj je bil ugotovljen obstoj več podtipov angiotenzinskih receptorjev: AT1, AT2, AT3 in AT4 in drugi

Pri ljudeh sta bila identificirana dva podtipa membransko vezanih receptorjev angiotenzina II, povezanih z G-proteinom, povezanih z G-proteinom, in najbolj raziskanih: AT podtipov.1 in AT2.

AT1-receptorji so lokalizirani v različnih organih in tkivih, predvsem v gladkih mišicah krvnih žil, srcu, jetrih, nadledvični skorji, ledvicah, pljučih, na nekaterih področjih možganov.

Večino fizioloških učinkov angiotenzina II, vključno z neželenimi učinki, posreduje AT1-receptorji:

- arterijska vazokonstrikcija, vključno z vazokonstrikcija ledvičnih glomerularnih arteriolov (zlasti tistih, ki so odhodni), povečanje hidravličnega tlaka v ledvičnih glomerulih,

- povečana reabsorpcija natrija v proksimalnih ledvičnih tubulih,

- izločanje aldosterona zaradi nadledvične skorje,

- izločanje vazopresina, endotelina-1,

- povečano sproščanje norepinefrina iz simpatičnih živčnih končičev, aktivacijo sistema simpatično-nadledvičnih žlez,

- proliferacija celic gladkih mišic v žilah, intimalna hiperplazija, hipertrofija kardiomiocitov, stimulacija procesov vaskularnega in srčnega preoblikovanja.

Pri hipertenziji v ozadju prekomerne aktivacije RAAS, je posredoval AT1-receptorji, učinki angiotenzina II neposredno ali posredno prispevajo k zvišanju krvnega tlaka. Poleg tega stimulaciji teh receptorjev spremlja tudi škodljivi učinek angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, vključno z razvojem hipertrofije miokarda, zgoščevanja arterijske stene itd.

Učinki angiotenzina II, ki jih povzročajo protitelesa2-receptorji so bili odkriti šele v zadnjih letih.

Veliko število AT2-receptorji, ki se nahajajo v tkivih ploda (tudi v možganih). V postnatalnem obdobju je znesek AT2-receptorji v človeških tkivih so zmanjšani. Eksperimentalne študije, zlasti pri miših, pri katerih je bil gen, ki kodira AT, moten2-receptorji nakazujejo svojo udeležbo v procesih rasti in zorenja, vključno s širjenjem in diferenciacijo celic, razvojem embrionalnih tkiv in oblikovanjem raziskovalnega vedenja.

AT2-receptorji najdemo v srcu, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, ledvicah, nekaterih predelih možganov, reproduktivnih organih, vključno s v maternici, atrezirovanni folikli jajčnikov, pa tudi v kožne rane. Dokazano je, da je število AT2-receptorji se lahko poveča s poškodbo tkiva (vključno z žilami), miokardnim infarktom, srčnim popuščanjem. Menijo, da so ti receptorji lahko vključeni v procese regeneracije tkiva in programirane smrti celice (apoptoza).

Nedavne študije so pokazale, da so kardiovaskularni učinki angiotenzina II, ki jih posreduje AT2-receptorji, nasprotni učinek, ki ga povzroča vzbujanje at1-receptorji in so relativno blagi. AT stimulacija2-receptorje spremlja vazodilatacija, zaviranje rasti celic, vključno z zatiranje celične proliferacije (endotelijskih in gladkih mišičnih celic vaskularne stene, fibroblastov itd.), zaviranje hipertrofije kardiomiocitov.

Fiziološka vloga receptorjev angiotenzina II druge vrste (AT2) pri ljudeh in njihov odnos do kardiovaskularne homeostaze trenutno ni v celoti razumljen.

Sintetizirali so visoko selektivne antagoniste AT2-receptorji (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ki se uporabljajo v eksperimentalnih študijah RAAS.

Drugi angiotenzinski receptorji in njihova vloga pri ljudeh in živalih so slabo razumljeni.

Podtipi AT so bili izolirani iz kulture celic podgan medgana.1-receptorji - AT1a in AT1b, različna afinitete angiotenzina II peptidnih agonistov (ti podtipi niso našli pri človeku). AT smo izolirali iz placentne podgane.1s-receptorski podvrsti, katere fiziološka vloga še ni jasna.

AT3-receptorji z afiniteto za angiotenzin II so bili ugotovljeni na membranah nevronov, njihova funkcija je neznana. AT4-receptorji na endotelijskih celicah. Vzajemno s temi receptorji angiotenzin IV spodbuja sproščanje endotelija zaviralca aktivatorja plazminogena tipa 1. AT4-receptorji so tudi na membranah nevronov, vklj. v hipotalamu, verjetno v možganih, posredujejo kognitivne funkcije. Tropic do AT4-Poleg angiotenzina IV ima angiotenzin III tudi receptorje.

Dolgoročne študije RAAS je pokazala ne le pomen tega sistema pri regulaciji homeostaze v razvoj bolezni srca in ožilja, vpliv na delovanje tarčnih organov, med katerimi so najpomembnejše srce, krvne žile, ledvice in možgane, vendar je pripeljalo tudi do razvoja zdravil, namerno deluje na posameznih povezavah RAAS.

Znanstvena podlaga za oblikovanje zdravil, ki delujejo z blokiranjem angiotenzinskih receptorjev, je bila študija zaviralcev angiotenzina II. Eksperimentalne študije kažejo, da antagonisti angiotenzina II, ki blokirajo proizvodnjo ali dejanje in zmanjšati s tem RAAS aktivnost so inhibitorji inhibitorji sinteze angiotenzinogen, zaviralci renina ali ACE aktivnost, protitelesa, antagonisti angiotenzina II, vključno s sintetičnimi ne-peptidne spojine, specifična protitelesa za blokiranje1-receptorji itd.

Prvi zaviralec receptorjev angiotenzina II, uveden v terapevtsko prakso leta 1971, je bil saralazin, peptidna spojina, podobna strukturi angiotenzina II. Saralazin je blokiral pritisnjeno delovanje angiotenzina II in znižal tone perifernih posod, zmanjšal plazemski aldosteron, znižal krvni tlak. Vendar pa do sredine sedemdesetih let. izkušnje s saralazino so pokazale, da ima lastnosti delnega agonista in v nekaterih primerih daje slabo predvidljiv učinek (v obliki pretirane hipotenzije ali hipertenzije). Hkrati se je dober hipotenzivni učinek izkazal v pogojih, povezanih z visoko vrednostjo renina, medtem ko se je v ozadju nizke ravni angiotenzina II ali s hitrim injiciranjem zvišal krvni tlak. Zaradi prisotnosti agonističnih lastnosti, pa tudi zaradi kompleksnosti sinteze in potrebe po parenteralnem dajanju zdravila Saralazine niso prejeli široke praktične uporabe.

V začetku devetdesetih let smo sintetizirali prvi ne-peptidni selektivni AT antagonist.1-receptor, učinkovit, ko jemljete peroralno losartan, ki je praktično uporabljen kot antihipertenzivno zdravilo.

Trenutno se v svetovni medicinski praksi uporablja več kliničnih preskušanj sintetičnih ne-peptidnih selektivnih protiteles.1-blokatorji - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan in tazosartan še niso registrirani v Rusiji).

Obstaja več klasifikacij antagonistov receptorjev angiotenzina II: s kemično strukturo, farmakokinetičnimi lastnostmi, mehanizmom za vezavo receptorjev itd.

Glede na kemijsko strukturo ne-peptidnih blokatorjev AT1-receptorje lahko razdelimo na tri glavne skupine:

- derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil nettrazolovye spojine - telmisartan;

- Non-bifenyl nettrazol spojine - eprosartan.

Glede na prisotnost farmakološke aktivnosti, zaviralci AT1-receptorji so razdeljeni v aktivne dozirne oblike in predzdravila. Tako imajo valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan tudi farmakološko aktivnost, medtem ko candesartan cileksetil postane aktiven šele po presnovi v jetrih.

Poleg tega AT1-zaviralci razlikujejo glede na prisotnost ali odsotnost aktivnih metabolitov. Aktivni presnovki so na voljo v zdravilu losartan in tazosartan. Aktivni presnovek losartana - EXP-3174 ima na primer močnejši in daljši učinek kot losartan (po farmakološki aktivnosti, EXP-3174 presega losartan za 10-40-krat).

Glede na receptorski mehanizem vezave, zaviralci AT1-receptorji (kot tudi njihovi aktivni metaboliti) so razdeljeni na konkurenčne in nekonkurenčne antagoniste angiotenzina II. Torej so losartan in eprosartan reverzibilno vezani na AT.1-receptorji in so kompetitivni antagonisti (npr. pod določenimi pogoji, na primer z zvišanjem ravni angiotenzina II kot odziva na zmanjšanje BCC, lahko premestimo iz vezavnih mest), medtem ko valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan in aktivni presnovek losartana EXP -3174 delujejo kot nekonkurenčni antagonisti in se nepovretljivo vežejo na receptorje.

Farmakološki učinek te skupine zdravil je posledica izločanja kardiovaskularnih učinkov angiotenzina II, vključno z vazopressorny.

Menimo, da se antihipertenzivni učinek in drugi farmakološki učinki antagonistov receptorjev angiotenzina II izvajajo na več načinov (ena direktna in več posredovana).

Glavni mehanizem delovanja drog v tej skupini je povezan z blokado AT1-receptorji. Vsi so zelo selektivni antagonisti AT1-receptorji. Pokazalo se je, da je njihovo afiniteto za AT1- presega vrednost AT2-tisočkrat za receptorje: za losartan in eprosartan več kot tisočkrat, telmisartan - več kot 3 tisoč, irbesartan - 8,5 tisoč, aktivni presnovek losartana EXP - 3174 in kandesartan - 10 tisoč, olmesartan - 12, 5 tisoč, valsartan - 20 tisoč krat.

Blokada AT1-receptorji ovirajo razvoj učinkov angiotenzina II, ki ga posredujejo ti receptorji, kar preprečuje škodljiv učinek angiotenzina II na žilni ton in ga spremlja zmanjšanje povišanega krvnega tlaka. Dolgotrajna uporaba teh zdravil vodi v oslabitev proliferativnih učinkov angiotenzina II v povezavi z žilnimi celicami gladkih mišic, mezangialnimi celicami, fibroblastami, zmanjšanjem hipertrofije kardiomiocitov itd.

Znano je, da AT1-Receptorji juxtaglomerularnega aparata ledvic so vključeni v regulacijo sproščanja renina (v skladu z načelom negativnih povratnih informacij). Blokada AT1-receptorji povzročajo kompenzacijsko povečanje aktivnosti renina, povečano proizvodnjo angiotenzina I, angiotenzina II in drugih.

V pogojih visoke vsebnosti angiotenzina II na ozadju blokade AT1-receptorji manifestirajo zaščitne lastnosti tega peptida, izvedene s stimulacijo AT2-receptorji in izraženi v vazodilatatsii, upočasnitev proliferativnih procesov itd.

Poleg tega se v ozadju povišane ravni angiotenzinov I in II oblikuje angiotenzin- (1-7). Angiotenzin- (1-7) je tvorjen iz angiotenzina I pod delovanjem nevtralne endopeptidaze in angiotenzina II pod delovanjem prolil endopeptidaze in je še en efektorski peptid RAAS, ki ima vazodilatacijski in natriuretični učinek. Učinki angiotenzina- (1-7) so posredovani s tako imenovano, še ne identificirano, ATx receptorji.

Nedavne študije endotelijske disfunkcije pri arterijski hipertenziji kažejo, da so lahko kardiovaskularni učinki blokatorjev angiotenzinskih receptorjev povezani tudi z modulacijo endotelija in učinki na proizvodnjo dušikovega oksida (NO). Dobljeni poskusni podatki in rezultati posameznih kliničnih študij so precej protislovni. Morda v ozadju blokade AT1-receptorje, povečuje sintezo, odvisno od endotelija, in sproščanje dušikovega oksida, kar prispeva k vazodilataciji, zmanjša agregacijo trombocitov in zmanjša proliferacijo celic.

Tako je specifična blokada AT1-receptor vam omogoča, da izrazite antihipertenzivno in organsko zaščito učinka. Proti blokadi AT1-receptorji zavirajo neželene učinke angiotenzina II (in angiotenzina III, ki ima afiniteto za receptorje angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem in se domnevno kaže njegov zaščitni učinek (s stimulacijo AT2-receptorji) in razvija tudi učinek angiotenzina- (1-7) s stimulacijo ATx-receptorji. Vsi ti učinki prispevajo k vazodilataciji in oslabitvi proliferativnega učinka angiotenzina II v povezavi z žilnimi in srčnimi celicami.

AT antagonisti1-receptorji lahko prodrejo v krvno-možgansko pregrado in zavirajo aktivnost mediatorskih procesov v simpatičnem živčnem sistemu. Blokiranje predinaptičnih AT1-receptorji simpatičnih nevronov v osrednjem živčnem sistemu zavirajo sproščanje norepinefrina in zmanjšajo stimulacijo adrenergičnih receptorjev žilne gladke mišice, kar vodi v vazodilatacijo. Eksperimentalne študije kažejo, da je ta dodatni mehanizem vazodilatacijskega delovanja bolj značilen za eprosartan. Podatki o učinku losartana, irbesartana, valsartana in drugih na simpatični živčni sistem (ki so se pojavili pri odmerkih, ki presegajo terapevtske), so zelo protislovni.

Vsi zaviralci receptorjev AT1 postopoma deluje antihipertenzivni učinek v nekaj urah po enkratnem odmerku in traja do 24 ur. Z redno uporabo izrazito terapevtski učinek običajno dosežemo v 2 do 4 tednih (do 6 tednov) zdravljenja.

Značilnosti farmakokinetike te skupine zdravil omogočajo njihovo uporabo pri bolnikih. Ta zdravila se lahko jemljejo ne glede na obrok. Posamezni odmerek je dovolj, da se zagotovi dober antihipertenzivni učinek čez dan. Enako so učinkoviti pri bolnikih različnih starosti in po starosti, vključno s pacienti, starejšimi od 65 let.

Klinične študije kažejo, da imajo vsi zaviralci angiotenzinskih receptorjev visok antihipertenzivni in izrazit organski zaščitni učinek, dobro prenašanje. To omogoča njihovo uporabo, skupaj z drugimi antihipertenzivi, za zdravljenje bolnikov s kardiovaskularno patologijo.

Glavni znak za klinično uporabo blokatorjev angiotenzina II je zdravljenje arterijske hipertenzije različnih stopenj. Monoterapija je možna (pri blagi arterijski hipertenziji) ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi (v zmernih do hudih oblikah).

Trenutno priporočila WHO / MOG (Mednarodno društvo za hipertenzijo) dajejo prednost kombiniranemu zdravljenju. Najbolj racionalen za antagoniste receptorjev angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnimi diuretiki. Dodajanje diuretike v majhnih odmerkih (na primer 12,5 mg hidroklorotiazida) izboljša učinkovitost zdravljenja, kar potrjujejo rezultati randomiziranih multicentričnih študij. Ustvarjen pripravki, ki vsebujejo kombinacijo - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid) Ko Diovan (valsartan + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) Mikardis Plus (telmisartana + hidroklorotiazid), itd.

Številne multicentrične študije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itd.) So pokazale učinkovitost uporabe nekaterih antagonistov AT.1-receptorji za CHF. Rezultati teh študij so dvoumni, vendar na splošno kažejo na visoko učinkovitost in boljšo toleranco (v primerjavi z zaviralci ACE).

Rezultati eksperimentalnih in kliničnih študij kažejo na to, da receptorji zavirajo receptorje1-podtipi ne samo preprečujejo procese kardiovaskularnega remodeliranja, ampak tudi povzročijo obraten razvoj hipertrofije levega prekata (LVH). Zlasti je bilo dokazano, da so bolniki z dolgotrajnim zdravljenjem z losartanom pokazali težnjo k zmanjšanju velikosti levega prekata pri sistolni in diastolni bolezni, povečanju kontraktilnosti miokarda. Pri dolgotrajni uporabi valsartana in eprosartana pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo so ugotovili regresijo HLVH. Nekateri zaviralci receptorjev AT podtipa1 Ugotovljena je bila sposobnost izboljšanja ledvične funkcije, vključno s z diabetično nefropatijo, kot tudi kazalniki centralne hemodinamike v CHF. Doslej kliničnih opazovanj o vplivu teh zdravil na ciljne organe je malo, vendar se raziskave na tem področju aktivno nadaljujejo.

Kontraindikacije za uporabo blokatorjev angiotenzina AT1-receptorji so individualna preobčutljivost, nosečnost, dojenje.

Podatki, pridobljeni pri poskusih na živalih, kažejo, da lahko povzročitelji, ki neposredno vplivajo na RAAS, povzročijo poškodbe ploda, smrti ploda in novorojenčka. Še posebej nevarna je vpliv na plod v II. In III. Trimesečju nosečnosti, ker možen razvoj hipotenzije, hipoplazija lobanje, anurija, ledvična odpoved in smrt ploda. Neposredne indikacije razvoja takšnih napak pri jemanju zaviralcev AT1-receptorji so odsotni, vendar se sredstva te skupine med nosečnostjo ne smejo uporabljati in ko je med zdravljenjem ugotovljena nosečnost, jih je treba ustaviti.

Ni podatkov o sposobnosti blokatorjev AT1-receptorji vstopajo v materino mleko žensk. Vendar pa je bilo pri poskusih na živalih ugotovljeno, da prodrejo v mleko doječih podgan (v mleku podgan so pomembne koncentracije ne le snovi same, ampak tudi njihovi aktivni metaboliti). V zvezi s tem, zaviralci AT1-receptorji se ne uporabljajo pri doječih ženskah, po potrebi pa tudi zdravljenje z materjo preneha dojenje.

V teh primerih ne uporabite teh zdravil, ker varnost in učinkovitost njihove uporabe pri otrocih niso določili.

Za terapijo z antagonisti AT1 Angiotenzinski receptorji imajo številne omejitve. Pri bolnikih z znižanim BCC in / ali hiponatremijo (z diuretičnimi zdravili, omejitvijo uživanja soli z dieto, drisko, bruhanjem), pa tudi pri bolnikih na hemodializi je potrebna previdnost možen razvoj simptomatske hipotenzije. Razmerje med tveganjem in koristjo je treba oceniti pri bolnikih z renastazno hipertenzijo zaradi dvostranske stenoze ledvične arterije ali stenoze ledvične arterije ene ledvice, ker prekomerna inhibicija RAAS v teh primerih povečuje tveganje hude hipotenzije in ledvične odpovedi. Previdnost je potrebna pri aortni ali mitralni stenozi, obstruktivni hipertrofni kardiomiopatiji. V ozadju okvarjene ledvične funkcije je potrebno spremljati koncentracijo kalija in serumskega kreatinina. Ni priporočljivo za bolnike s primarnim hiperaldosteronizmom, ker v tem primeru droge, ki zavirajo RAAS, niso učinkovite. Ni zadostnih podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo boleznijo jeter (na primer pri cirozi).

Neželeni učinki jemanja antagonistov receptorjev angiotenzina II, ki so bili do zdaj poročani, so ponavadi slabo izraženi, prehodni in redko upravičujejo zdravljenje. Kumulativna incidenca neželenih učinkov je primerljiva s placebom, kar potrjujejo rezultati s placebom nadzorovanih študij. Najpogostejši neželeni učinki so glavobol, omotica, splošna šibkost ipd. Antagonisti angiotenzinskega receptorja ne vplivajo neposredno na presnovo bradikinina, substance P, drugih peptidov in zato ne povzročajo suhega kašlja, ki se pogosto pojavlja pri zdravljenju zaviralcev ACE.

Pri jemanju drog v tej skupini ni učinka hipotenzije prvega odmerka, ki se pojavi pri jemanju zaviralcev ACE in nenadnega odpovedi ni povezano z razvojem ricochetne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih, s placebom nadzorovanih študij kažejo visoko učinkovitost in dobro prenašanje AT antagonistov.1-receptorji angiotenzina II. Vendar pa je njihova uporaba omejena zaradi pomanjkanja podatkov o dolgoročnih učinkih aplikacije. Po mnenju strokovnjakov WHO / MOG je njihova uporaba pri zdravljenju arterijske hipertenzije priporočljiva v primeru nestrpnosti pri zaviralcih ACE, zlasti če je indiciran kašelj, ki ga povzročajo zaviralci ACE.

Trenutno potekajo številna klinična preskušanja, vključno z in multicentrično, namenjeno študiji učinkovitosti in varnosti uporabe antagonistov receptorjev angiotenzina II, njihovih učinkov na smrtnost, trajanje in kakovost življenja bolnikov ter v primerjavi z antihipertenzivi in ​​drugimi zdravili pri zdravljenju hipertenzije, kroničnega srčnega popuščanja, ateroskleroze itd.

Dodatne Člankov O Ščitnice

Endokrina oftalmopatija (EO) je patološko stanje, na katerega vplivajo mišice očesnih jabolk. Ta bolezen je nastala na ozadju disfunkcije ščitnice.

Mnogi ljudje so že slišali za spalni hormon - melatonin. Imenuje se tudi hormon življenja ali dolgoživosti.Znanstveniki še vedno proučujejo lastnosti te snovi, vendar je bil že pozitiven učinek na človeško telo in njeno potrebo po normalni življenjski aktivnosti.

Značilnosti in vrste bolezni Ko se je treba znebiti? Kako zdraviti bolezen? Preventivne metodeZaradi operacije in odstranjevanja teh organov se lahko pojavi vneto grlo brez žlez.