Glavni / Cista

Zaviralci angiotenzinskih receptorjev pri zdravljenju arterijske hipertenzije

Glavni cilji pri zdravljenju arterijske hipertenzije so nadziranje ravni krvnega tlaka, preprečevanje poškodb ciljnih organov in doseganje maksimalne adherence na terapijo.

Trenutno so za zdravljenje arterijske hipertenzije kot začetno sredstvo za zniževanje krvnega tlaka pri strokovnjakih WHO in Mednarodnega združenja za študijo arterijske hipertenzije [6] priporočili šest razredov zdravil. To so tako znana zdravila kot β-blokatorji, diuretiki, antagonisti kalcija, zaviralci ACE, α-zaviralci. Tudi v novih priporočilih za zdravljenje arterijske hipertenzije so na ta seznam prvič vključeni zaviralci receptorjev angiotenzina II [2]. Ta zdravila izpolnjujejo vse potrebne zahteve za zdravljenje hipertenzije.

Mehanizem delovanja blokatorjev angiotenzina je konkurenčna inhibicija receptorjev angiotenzina II. Angiotenzin II je glavni hormon renin-angiotenzinskega sistema, ki povzroča vazokonstrikcijo, zadrževanje soli in vode v telesu ter prispeva k remodeliranju žilne stene in miokardija. Tako je mogoče prepoznati 2 glavna negativna učinka angiotenzina II - hemodinamičnega in proliferativnega. Hemodinamični učinek je sistemska vazokonstrikcija in zvišanje krvnega tlaka, kar je odvisno tudi od stimulirajočega učinka angiotenzina II na druge sisteme pritiska. Odpornost na pretok krvi se veča predvsem na ravni iztočnih arteriolov ledvičnih glomerul, kar povzroči povečanje hidravličnega tlaka v glomerularnih kapilarah. Poveča se tudi prepustnost glomerularnih kapilar. Proliferativni učinek je hipertrofija in hiperplazija kardiomiocitov, fibroblastov, endotelijskih in gladkih mišičnih celic arteriolov, ki jih spremlja zmanjšanje njihovega lumena. Hipertrofija in hiperplazija mezangialnih celic se pojavita v ledvicah.

Angiotenzin II povzroča sproščanje norepinephrina iz končnic postganglionskih simpatičnih živcev, povečuje aktivnost osrednje povezave simpatičnega živčnega sistema. Anigotenzin II poveča sintezo aldosterona, ki povzroča zadrževanje natrija in povečanje izločanja kalija. Prav tako povečuje sproščanje vazopresina, kar povzroči zamudo v vodnem telesu. Bistveno je, da angiotenzina II in inhibirajo aktivator plazminogena prispeva vysobozhdeniyu močan Presorni sredstvo - endotelin I. tudi navaja ukrepe citotoksično na srčni mišici in zlasti povečanje superoksid postavitev aniona v kateri inaktivacijo lahko oksidiran lipidov in dušikov oksid.

Angiotenzin II inaktivira bradikinin, s čimer povzroči zmanjšanje nastajanja dušikovega oksida [3]. Posledično so pozitivni učinki dušikovega oksida - vazodilatacije, antiproliferativnih procesov in agregacije trombocitov - občutno oslabljeni [4,5]. Učinki angiotenzina II se izvajajo prek specifičnih receptorjev. Ugotovili so dva glavna podtipa receptorjev angiotenzina II: AT1 in AT2. AT1 so najpogostejši, posredujejo večino zgoraj navedenih učinkov angiotenzina (vazokonstrikcijski, solni in vodni procesi za zadrževanje in remodeliranje). Zaviralci receptorjev angiotenzina II nadomestijo angiotenzin II na receptorju AT1 in s tem ovirajo razvoj zgoraj navedenih neželenih učinkov.

Obstajajo dve vrsti učinkov na angiotenzin II: zmanjšanje njegovega nastajanja s pomočjo encima angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE) in blokada receptorjev angiotenzina II (zaviralci angiotenzinskih receptorjev). Zmanjšanje tvorbo angiotenzina II z uporabo zaviralcev ACE je že dolgo trdno uveljavil v klinični praksi pa ta funkcija ne vpliva ne poti ACE odvisnega angiotenzina II (kot endotelijskih in ledvic peptidaz, tkivnega aktivatorja plazminogena, kimaze, katepsina G in elastaze, ki lahko nadomestijo z uporabo zaviralcev ACE) in je nepopoln [6]. Poleg tega je učinek angiotenzina II na vse vrste receptorjev za to snov negativno oslabljen. Zlasti se zmanjša učinek angiotenzina II na receptorje AT.2 (receptorji druge vrste), s pomočjo katerih se izvajajo povsem druge lastnosti angiotenzina II (protiproliferativne in vazodilatacijske), ki imajo blokacijski učinek na patološko preoblikovanje ciljnih organov. Pri dolgotrajni uporabi zaviralcev ACE se pojavi učinek "pobeganja", kar se kaže v zmanjšanju njegovega učinka na nevrohormone (obnovljena aldosteronska in angiotenzinska sinteza), ker se začne aktiviranje angiotenzina II, ki ni odvisna od ACE.

Drug način za zmanjšanje delovanja angiotenzina II je selektivna blokada AT receptorjev1, ki tudi spodbuja AT2-receptorji; hkrati pa ne vpliva na sistem kallikreinkinin (potenciranje delovanja katerega določa del pozitivnih učinkov zaviralcev ACE). Če zaviralci ACE izvajajo neselektivno blokado negativnega učinka AT II, ​​zaviralci AT II receptorja (ARB II) izvedejo selektivno (popolno) blokado učinka AT II na AT1-receptorji.

Poleg tega je stimulacija angiotenzina II deblokiranih AT receptorjev2 lahko igra dodatno pozitivno vlogo, saj se povečuje proizvodnja dušikovega oksida z mehanizmi, ki so odvisni od bradikinina in bradikinina neodvisnih mehanizmov [7]. Tako lahko teoretično uporaba zaviralcev receptorjev angiotenzina II ima dvojni pozitiven učinek - kot prek blokade AT receptorjev.1, in z angiotenzinom II stimulacijo deblokiranih AT receptorjev2.

Prvi zaviralec receptorjev angiotenzina II je bil losartan, registriran za zdravljenje arterijske hipertenzije leta 1994. Kasneje so se pojavila taka zdravila iz tega razreda, kot so valsartan, kandesartan, irbesartan in eprosartan, ki so nedavno registrirana v Rusiji. Od uvedbe teh zdravil v klinično prakso je bilo opravljenih veliko študij, ki so potrdile njihovo visoko učinkovitost in koristen učinek na končne točke. Upoštevajte najpomembnejše klinične študije.

Multicentrično, randomizirano, dvojno slepo študijo LIFE (Losartanova intervencija za zmanjšanje endne točke pri hipertenziji) [8], ki je trajala približno 5 let, je bila ena osrednjih, ki je pokazala učinkovit učinek losartana na končnih točkah pri hipertenziji. 9193 bolnikov, starih 55-80 let s hipertenzijo in znaki hipertrofije levega prekata (merila EKG), so sodelovali v študiji LIFE [9]. Po 1-2-tedenskem uvodnem obdobju placeba so bolniki s sistoličnim krvnim tlakom 160-200 mm Hg. in diastolični krvni tlak - 95-115 mm Hg. randomizirali v losartan ali atenolol. Z nezadostnim znižanjem krvnega tlaka so bili dovoljeni hidroklorotiazid ali druga antihipertenziva, z izjemo zaviralcev ACE, sartanov in β-blokatorjev. Pri seštevku se je izkazalo, da je v skupini smrti losartana iz vseh vzrokov prišlo pri 63 bolnikih in v skupini atenolola pri 104 bolnikih (p = 0,002). Število smrti zaradi bolezni srca in ožilja je bilo 38 v skupini losartana in 61 v skupini atenolola (p = 0,028). Ishemično kap je bil razvit pri 51 bolnikih, ki so prejemali losartan in pri 65 bolnikih, ki so prejemali atenolol (p = 0,205) in akutni miokardni infarkt pri 41 in 50 bolnikih (p = 0,373). Hospitalizacija za poslabšanje CHF je zahtevala 32 bolnikov iz skupine losartan in 55 iz skupine atenolola (p = 0,019).

Pri bolnikih z diabetesom mellitusom (DM) v študiji LIFE so opazili primarne končne točke pri 17 bolnikih, ki so prejemali losartan in 34 so prejemali atenolol. 4 bolniki s sladkorno boleznijo, ki so prejeli losartan in 15 bolnikov, ki so prejemali atenolol, so umrli zaradi bolezni srca in ožilja. Število smrtnih primerov iz drugih razlogov je bilo 5 oziroma 24. Srednja vrednost krvnega tlaka na koncu opazovanja v skupinah losartana in atenolola je bila 146/79 in 148/79 mm Hg. Zato je bil padec 31/17 in 28/17 mm Hg. od začetnih kazalnikov. Pri bolnikih z DM zdravljenih z losartanom, veliko redkeje opazili albuminurijo v primerjavi z atenolol skupino (8 in 15%, p = 0,002), kar kaže, da so renoprotective lastnosti losartana in njegove sposobnosti za normalizacijo endotelno funkcijo, od katerih funkcija je motnje albuminurijo [ 10]. Losartan je bil znatno bolj učinkovit kot atenolol pri regresiji miokardialne hipertrofije levega prekata, kar je še posebej pomembno, ker se miokardna hipertrofija šteje za pomembnega napovedovalca neželenih kardiovaskularnih zapletov [11]. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se stopnja glikemije v skupinah losartana in atenolola ni razlikovala, vendar je nadaljnja analiza pokazala, da je losartan povezan s povečano insulinsko občutljivostjo tkiv [12]. V ozadju jemanja losartana se je raven sečne kisline v serumu bolnikov zmanjšala za 29% (p = 0,004), kar je odražalo uricosurni učinek zdravila. Zvišane ravni sečne kisline so povezane s kardiovaskularno obolevnostjo in se lahko štejejo kot dejavnik tveganja za hipertenzijo in njegove zaplete [13,14,15]. Od vseh Sartanov ima samo odmerek losartana tako izrazit učinek na raven sečne kisline [16], ki se lahko uporablja pri hipertenzivnih bolnikih s hiperurikemijo.

Trenutno inhibitorji ACE ostati vodilni položaj kot sredstvo za zdravljenje hipertenzije pri diabetičnih bolnikih [17], ker pa je smotrno uporabiti tej skupini bolnikov sartanov [18], saj ta zdravila imajo tudi antiproliferativnega in anti-Sklerotičan učinke na ledvičnem tkivu, ki je imela nefroprotektivne lastnosti, zmanjšanje resnosti mikroalbuminurije in proteinurije. Zaradi nefroprotektivnih lastnosti stopnja zmanjšanja količine beljakovin, izločenih z urinom pri uporabi losartana, presega 30% [19]. Tako so v študiji LIFE pri bolnikih, ki so se zdravili z losartanom, v primerjavi z atenololno skupino opazili 5-odstotno zmanjšanje velikih kardiovaskularnih dogodkov (primarni končni rezultat), brez razlik v tveganju za miokardni infarkt, vendar od 25% m razlike v pogostnosti kapi. Ti podatki so bili pridobljeni v ozadju bolj izrazite regresije LVH (glede na podatke EKG) v skupini, zdravljeni z losartanom.

Ena najpomembnejših lastnosti blokatorjev angiotenzinskih receptorjev je njihov nefroprotektivni učinek, ki je bil raziskan v številnih randomiziranih študijah. Več s placebom nadzorovanih študij je pokazalo, da ta razred zdravil zavira razvoj končnega ledvičnega odpovedi ali znatno povečanje serumskega kreatinina ter zmanjša ali preprečuje nastanek mikroalbuminurije ali proteinurije pri bolnikih z diabetično in nediabetično nefropatijo [20, 21]. Pri primerjavi različnih režimov zdravljenja so bili pridobljeni podatki o superiornosti blokatorjev angiotenzinskih receptorjev ali zaviralcev ACE pri bolnikih s proteinuramsko diabetično nefropatijo in nediabetični nefropati nad kalcijevimi antagonisti pri preprečevanju razvoja terminalne odpovedi ledvic. Trenutno je veliko pozornosti namenjeno preprečevanju mikroalbuminurije ali proteinurije. Dokazano je bilo, da so zaviralci angiotenzinskih receptorjev učinkovitejši pri zmanjševanju izločanja beljakovin v primerjavi z β-blokatorji [22], antagonisti kalcija [23] ali diuretiki [24]. Naprofortalne lastnosti losartana so dokazali v šestmesečni multicentrični prospektivni študiji RENAAL (Redukcija končnih točk v NIDDM z vsemi antagonisti losartana), v kateri je sodelovalo 422 bolnikov z diabetesom tipa 2 in arterijsko hipertenzijo. Študija je vključevala bolnike s proteinurijo (razmerje med albuminom in kreatininom v prvem jutranjem urinu z najmanj 300 mg / l) in serumskim kreatininom v višini 1,3-3,0 mg / dl. Zdravilo Losartan (50 mg na dan) ali placebo smo dodali k zdravljenju z običajnimi antihipertenzivi (z izjemo zaviralcev ACE in sartanov). Če ciljna vrednost krvnega tlaka ni bila dosežena v 4 tednih, se je dnevni odmerek losartana zvišal na 100 mg. Pri nezadostnem hipotenzivnem učinku so v 8. mesecu zdravljenja povezani diuretiki, kalcijevi antagonisti, β-blokatorji ali centralno delujoča zdravila. Povprečno opazovalno obdobje je bilo 3-4 leta. Raven dnevnega izločanja albuminov v urinu se je zmanjšal s 115 ± 85 mg na 66 ± 55 mg (p = 0,001) in nivo gliciranega hemoglobina se je zmanjšal s 7,0 ± 1,5% na 6,6 ± 1,26% (p = 0,001 ) [25]. Dodatek losartana k režimu antihipertenzivnega zdravljenja je zmanjšal incidenco doseganja primarnih končnih točk kot celote za 16%. Tako se je tveganje podvojitve ravni serumskega kreatinina zmanjšalo za 25% (p = 0,006), verjetnost razvoja terminalne odpovedi ledvic - za 28% (p = 0,002). V skupini losartana je bila stopnja zmanjšanja proteinurije 40% (str

Farmakološka skupina - antagonisti receptorjev angiotenzina II (AT1-podvrsta)

Priprava podskupin je izključena. Omogoči

Opis

Antagonisti receptorjev angiotenzina II ali zaviralci AT1-receptorji - ena od novih skupin antihipertenzivnih zdravil. Združuje zdravila, ki modulirajo delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) z interakcijo z angiotenzinskimi receptorji.

RAAS igra pomembno vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije in kronične odpovedi srca (CHF), pa tudi številnih drugih bolezni. Angiotenzini (angio - vaskularni in tensio - stres) - peptidi, ki se v telesu oblikujejo iz angiotenzinogena, ki je glikoprotein (alfa2-globulin) krvne plazme, sintetizirane v jetrih. Pod vplivom renina (aktivnost encima v ledvicah jukstaglomerulni aparat s) polipeptidnega angiotenzinogena ne da Presorni aktivnost hidrolizira, da se tvori angiotenzin I - biološko neaktivnega dekapeptid, lahko opravi nadaljnje transformacije. Z delovanjem encima angiotenzinske konvertaze (ACE), ki se tvori v pljučih, se angiotenzin I pretvori v oktapeptid - angiotenzin II, ki je zelo aktivna endogena tlačna spojina.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima močan vazokonstriktorski učinek, povečuje okroglo pest, povzroča hitro povečanje krvnega tlaka. Poleg tega stimulira izločanje aldosterona in v visokih koncentracijah poveča izločanje antidiuretičnega hormona (povečana reabsorpcija natrija in vode, hipervolemija) in povzroči simpatično aktivacijo. Vsi ti učinki prispevajo k razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II je hitro metabolizira (razpolovna doba - 12 min) s sodelovanjem aminopeptidaze, da se tvori angiotenzin III in bolj pod vplivom aminopeptidaznega N - angiotenzin IV, ki ima biološko aktivnost. Angiotenzin III spodbuja proizvodnjo aldosterona nadledvične žleze, ima pozitivno inotropno aktivnost. Angiotenzin IV naj bi bil vpleten v uravnavanje hemostaze.

Znano je, da poleg sistemskega krvnega pretoka RAAS, katerega aktivacija povzroči kratkotrajne učinke (vključno z vazokonstrikcijo, zvišanim krvnim tlakom, izločanjem aldosterona), obstaja lokalna (tkiva) RAAS v različnih organih in tkivih, vključno z v srcu, ledvicah, možganih, krvnih žilah. Povečana aktivnost tkiva RAAS vodi do dolgoročnih učinkov angiotenzina II, ki kažejo strukturne in funkcionalne spremembe v ciljnih organih in vodijo k razvoju patoloških procesov, kot so miokardni hipertrofijo miofibroz, aterosklerotičnih lezij možganov, odpovedi ledvic in drugih.

Trenutno je bilo dokazano, da pri ljudeh poleg ACE-odvisne poti preoblikovanja angiotenzina I v angiotenzin II obstajajo tudi drugi načini - s sodelovanjem s chymases, katepsinom G, toninom in drugimi serinskimi proteazami. Kimaze in Kemotripsinske podobni proteaze so glikoproteini z molekulsko maso približno 30000. kimaze imajo visoko specifičnost v angiotenzin I v različnih organov in tkiv, predominanten ali ACE-odvisnih ali druge načine angiotenzina II. Tako je bila odkrita srčna proteinska serina, njegova DNA in mRNA v človeškem miokardnem tkivu. Hkrati je največja količina tega encima vsebovana v miokardiju levega prekata, kjer chymase potuje več kot 80%. Tvorba angiotenzina II, ki je odvisna od kijamaze, prevladuje v miokardnem interstitiumu, adventitiji in vaskularnih medijih, medtem ko je ACE odvisna - v plazmi.

Angiotenzin II se lahko tudi tvorijo neposredno iz angiotenzinogena s pomočjo reakcij, ki jih katalizira aktivator tkivnega plazminogena, tonin, katepsin G itd.

Menimo, da aktivacija alternativnih poti za nastanek angiotenzina II igra pomembno vlogo pri procesih preoblikovanja srca in ožilja.

Fiziološki učinki angiotenzina II, tako kot drugi biološko aktivni angiotenzini, se izvajajo na celični ravni s specifičnimi receptorji angiotenzina.

Do sedaj je bil ugotovljen obstoj več podtipov angiotenzinskih receptorjev: AT1, AT2, AT3 in AT4 in drugi

Pri ljudeh sta bila identificirana dva podtipa membransko vezanih receptorjev angiotenzina II, povezanih z G-proteinom, povezanih z G-proteinom, in najbolj raziskanih: AT podtipov.1 in AT2.

AT1-receptorji so lokalizirani v različnih organih in tkivih, predvsem v gladkih mišicah krvnih žil, srcu, jetrih, nadledvični skorji, ledvicah, pljučih, na nekaterih področjih možganov.

Večino fizioloških učinkov angiotenzina II, vključno z neželenimi učinki, posreduje AT1-receptorji:

- arterijska vazokonstrikcija, vključno z vazokonstrikcija ledvičnih glomerularnih arteriolov (zlasti tistih, ki so odhodni), povečanje hidravličnega tlaka v ledvičnih glomerulih,

- povečana reabsorpcija natrija v proksimalnih ledvičnih tubulih,

- izločanje aldosterona zaradi nadledvične skorje,

- izločanje vazopresina, endotelina-1,

- povečano sproščanje norepinefrina iz simpatičnih živčnih končičev, aktivacijo sistema simpatično-nadledvičnih žlez,

- proliferacija celic gladkih mišic v žilah, intimalna hiperplazija, hipertrofija kardiomiocitov, stimulacija procesov vaskularnega in srčnega preoblikovanja.

Pri hipertenziji v ozadju prekomerne aktivacije RAAS, je posredoval AT1-receptorji, učinki angiotenzina II neposredno ali posredno prispevajo k zvišanju krvnega tlaka. Poleg tega stimulaciji teh receptorjev spremlja tudi škodljivi učinek angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, vključno z razvojem hipertrofije miokarda, zgoščevanja arterijske stene itd.

Učinki angiotenzina II, ki jih povzročajo protitelesa2-receptorji so bili odkriti šele v zadnjih letih.

Veliko število AT2-receptorji, ki se nahajajo v tkivih ploda (tudi v možganih). V postnatalnem obdobju je znesek AT2-receptorji v človeških tkivih so zmanjšani. Eksperimentalne študije, zlasti pri miših, pri katerih je bil gen, ki kodira AT, moten2-receptorji nakazujejo svojo udeležbo v procesih rasti in zorenja, vključno s širjenjem in diferenciacijo celic, razvojem embrionalnih tkiv in oblikovanjem raziskovalnega vedenja.

AT2-receptorji najdemo v srcu, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, ledvicah, nekaterih predelih možganov, reproduktivnih organih, vključno s v maternici, atrezirovanni folikli jajčnikov, pa tudi v kožne rane. Dokazano je, da je število AT2-receptorji se lahko poveča s poškodbo tkiva (vključno z žilami), miokardnim infarktom, srčnim popuščanjem. Menijo, da so ti receptorji lahko vključeni v procese regeneracije tkiva in programirane smrti celice (apoptoza).

Nedavne študije so pokazale, da so kardiovaskularni učinki angiotenzina II, ki jih posreduje AT2-receptorji, nasprotni učinek, ki ga povzroča vzbujanje at1-receptorji in so relativno blagi. AT stimulacija2-receptorje spremlja vazodilatacija, zaviranje rasti celic, vključno z zatiranje celične proliferacije (endotelijskih in gladkih mišičnih celic vaskularne stene, fibroblastov itd.), zaviranje hipertrofije kardiomiocitov.

Fiziološka vloga receptorjev angiotenzina II druge vrste (AT2) pri ljudeh in njihov odnos do kardiovaskularne homeostaze trenutno ni v celoti razumljen.

Sintetizirali so visoko selektivne antagoniste AT2-receptorji (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ki se uporabljajo v eksperimentalnih študijah RAAS.

Drugi angiotenzinski receptorji in njihova vloga pri ljudeh in živalih so slabo razumljeni.

Podtipi AT so bili izolirani iz kulture celic podgan medgana.1-receptorji - AT1a in AT1b, različna afinitete angiotenzina II peptidnih agonistov (ti podtipi niso našli pri človeku). AT smo izolirali iz placentne podgane.1s-receptorski podvrsti, katere fiziološka vloga še ni jasna.

AT3-receptorji z afiniteto za angiotenzin II so bili ugotovljeni na membranah nevronov, njihova funkcija je neznana. AT4-receptorji na endotelijskih celicah. Vzajemno s temi receptorji angiotenzin IV spodbuja sproščanje endotelija zaviralca aktivatorja plazminogena tipa 1. AT4-receptorji so tudi na membranah nevronov, vklj. v hipotalamu, verjetno v možganih, posredujejo kognitivne funkcije. Tropic do AT4-Poleg angiotenzina IV ima angiotenzin III tudi receptorje.

Dolgoročne študije RAAS je pokazala ne le pomen tega sistema pri regulaciji homeostaze v razvoj bolezni srca in ožilja, vpliv na delovanje tarčnih organov, med katerimi so najpomembnejše srce, krvne žile, ledvice in možgane, vendar je pripeljalo tudi do razvoja zdravil, namerno deluje na posameznih povezavah RAAS.

Znanstvena podlaga za oblikovanje zdravil, ki delujejo z blokiranjem angiotenzinskih receptorjev, je bila študija zaviralcev angiotenzina II. Eksperimentalne študije kažejo, da antagonisti angiotenzina II, ki blokirajo proizvodnjo ali dejanje in zmanjšati s tem RAAS aktivnost so inhibitorji inhibitorji sinteze angiotenzinogen, zaviralci renina ali ACE aktivnost, protitelesa, antagonisti angiotenzina II, vključno s sintetičnimi ne-peptidne spojine, specifična protitelesa za blokiranje1-receptorji itd.

Prvi zaviralec receptorjev angiotenzina II, uveden v terapevtsko prakso leta 1971, je bil saralazin, peptidna spojina, podobna strukturi angiotenzina II. Saralazin je blokiral pritisnjeno delovanje angiotenzina II in znižal tone perifernih posod, zmanjšal plazemski aldosteron, znižal krvni tlak. Vendar pa do sredine sedemdesetih let. izkušnje s saralazino so pokazale, da ima lastnosti delnega agonista in v nekaterih primerih daje slabo predvidljiv učinek (v obliki pretirane hipotenzije ali hipertenzije). Hkrati se je dober hipotenzivni učinek izkazal v pogojih, povezanih z visoko vrednostjo renina, medtem ko se je v ozadju nizke ravni angiotenzina II ali s hitrim injiciranjem zvišal krvni tlak. Zaradi prisotnosti agonističnih lastnosti, pa tudi zaradi kompleksnosti sinteze in potrebe po parenteralnem dajanju zdravila Saralazine niso prejeli široke praktične uporabe.

V začetku devetdesetih let smo sintetizirali prvi ne-peptidni selektivni AT antagonist.1-receptor, učinkovit, ko jemljete peroralno losartan, ki je praktično uporabljen kot antihipertenzivno zdravilo.

Trenutno se v svetovni medicinski praksi uporablja več kliničnih preskušanj sintetičnih ne-peptidnih selektivnih protiteles.1-blokatorji - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan in tazosartan še niso registrirani v Rusiji).

Obstaja več klasifikacij antagonistov receptorjev angiotenzina II: s kemično strukturo, farmakokinetičnimi lastnostmi, mehanizmom za vezavo receptorjev itd.

Glede na kemijsko strukturo ne-peptidnih blokatorjev AT1-receptorje lahko razdelimo na tri glavne skupine:

- derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil nettrazolovye spojine - telmisartan;

- Non-bifenyl nettrazol spojine - eprosartan.

Glede na prisotnost farmakološke aktivnosti, zaviralci AT1-receptorji so razdeljeni v aktivne dozirne oblike in predzdravila. Tako imajo valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan tudi farmakološko aktivnost, medtem ko candesartan cileksetil postane aktiven šele po presnovi v jetrih.

Poleg tega AT1-zaviralci razlikujejo glede na prisotnost ali odsotnost aktivnih metabolitov. Aktivni presnovki so na voljo v zdravilu losartan in tazosartan. Aktivni presnovek losartana - EXP-3174 ima na primer močnejši in daljši učinek kot losartan (po farmakološki aktivnosti, EXP-3174 presega losartan za 10-40-krat).

Glede na receptorski mehanizem vezave, zaviralci AT1-receptorji (kot tudi njihovi aktivni metaboliti) so razdeljeni na konkurenčne in nekonkurenčne antagoniste angiotenzina II. Torej so losartan in eprosartan reverzibilno vezani na AT.1-receptorji in so kompetitivni antagonisti (npr. pod določenimi pogoji, na primer z zvišanjem ravni angiotenzina II kot odziva na zmanjšanje BCC, lahko premestimo iz vezavnih mest), medtem ko valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan in aktivni presnovek losartana EXP -3174 delujejo kot nekonkurenčni antagonisti in se nepovretljivo vežejo na receptorje.

Farmakološki učinek te skupine zdravil je posledica izločanja kardiovaskularnih učinkov angiotenzina II, vključno z vazopressorny.

Menimo, da se antihipertenzivni učinek in drugi farmakološki učinki antagonistov receptorjev angiotenzina II izvajajo na več načinov (ena direktna in več posredovana).

Glavni mehanizem delovanja drog v tej skupini je povezan z blokado AT1-receptorji. Vsi so zelo selektivni antagonisti AT1-receptorji. Pokazalo se je, da je njihovo afiniteto za AT1- presega vrednost AT2-tisočkrat za receptorje: za losartan in eprosartan več kot tisočkrat, telmisartan - več kot 3 tisoč, irbesartan - 8,5 tisoč, aktivni presnovek losartana EXP - 3174 in kandesartan - 10 tisoč, olmesartan - 12, 5 tisoč, valsartan - 20 tisoč krat.

Blokada AT1-receptorji ovirajo razvoj učinkov angiotenzina II, ki ga posredujejo ti receptorji, kar preprečuje škodljiv učinek angiotenzina II na žilni ton in ga spremlja zmanjšanje povišanega krvnega tlaka. Dolgotrajna uporaba teh zdravil vodi v oslabitev proliferativnih učinkov angiotenzina II v povezavi z žilnimi celicami gladkih mišic, mezangialnimi celicami, fibroblastami, zmanjšanjem hipertrofije kardiomiocitov itd.

Znano je, da AT1-Receptorji juxtaglomerularnega aparata ledvic so vključeni v regulacijo sproščanja renina (v skladu z načelom negativnih povratnih informacij). Blokada AT1-receptorji povzročajo kompenzacijsko povečanje aktivnosti renina, povečano proizvodnjo angiotenzina I, angiotenzina II in drugih.

V pogojih visoke vsebnosti angiotenzina II na ozadju blokade AT1-receptorji manifestirajo zaščitne lastnosti tega peptida, izvedene s stimulacijo AT2-receptorji in izraženi v vazodilatatsii, upočasnitev proliferativnih procesov itd.

Poleg tega se v ozadju povišane ravni angiotenzinov I in II oblikuje angiotenzin- (1-7). Angiotenzin- (1-7) je tvorjen iz angiotenzina I pod delovanjem nevtralne endopeptidaze in angiotenzina II pod delovanjem prolil endopeptidaze in je še en efektorski peptid RAAS, ki ima vazodilatacijski in natriuretični učinek. Učinki angiotenzina- (1-7) so posredovani s tako imenovano, še ne identificirano, ATx receptorji.

Nedavne študije endotelijske disfunkcije pri arterijski hipertenziji kažejo, da so lahko kardiovaskularni učinki blokatorjev angiotenzinskih receptorjev povezani tudi z modulacijo endotelija in učinki na proizvodnjo dušikovega oksida (NO). Dobljeni poskusni podatki in rezultati posameznih kliničnih študij so precej protislovni. Morda v ozadju blokade AT1-receptorje, povečuje sintezo, odvisno od endotelija, in sproščanje dušikovega oksida, kar prispeva k vazodilataciji, zmanjša agregacijo trombocitov in zmanjša proliferacijo celic.

Tako je specifična blokada AT1-receptor vam omogoča, da izrazite antihipertenzivno in organsko zaščito učinka. Proti blokadi AT1-receptorji zavirajo neželene učinke angiotenzina II (in angiotenzina III, ki ima afiniteto za receptorje angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem in se domnevno kaže njegov zaščitni učinek (s stimulacijo AT2-receptorji) in razvija tudi učinek angiotenzina- (1-7) s stimulacijo ATx-receptorji. Vsi ti učinki prispevajo k vazodilataciji in oslabitvi proliferativnega učinka angiotenzina II v povezavi z žilnimi in srčnimi celicami.

AT antagonisti1-receptorji lahko prodrejo v krvno-možgansko pregrado in zavirajo aktivnost mediatorskih procesov v simpatičnem živčnem sistemu. Blokiranje predinaptičnih AT1-receptorji simpatičnih nevronov v osrednjem živčnem sistemu zavirajo sproščanje norepinefrina in zmanjšajo stimulacijo adrenergičnih receptorjev žilne gladke mišice, kar vodi v vazodilatacijo. Eksperimentalne študije kažejo, da je ta dodatni mehanizem vazodilatacijskega delovanja bolj značilen za eprosartan. Podatki o učinku losartana, irbesartana, valsartana in drugih na simpatični živčni sistem (ki so se pojavili pri odmerkih, ki presegajo terapevtske), so zelo protislovni.

Vsi zaviralci receptorjev AT1 postopoma deluje antihipertenzivni učinek v nekaj urah po enkratnem odmerku in traja do 24 ur. Z redno uporabo izrazito terapevtski učinek običajno dosežemo v 2 do 4 tednih (do 6 tednov) zdravljenja.

Značilnosti farmakokinetike te skupine zdravil omogočajo njihovo uporabo pri bolnikih. Ta zdravila se lahko jemljejo ne glede na obrok. Posamezni odmerek je dovolj, da se zagotovi dober antihipertenzivni učinek čez dan. Enako so učinkoviti pri bolnikih različnih starosti in po starosti, vključno s pacienti, starejšimi od 65 let.

Klinične študije kažejo, da imajo vsi zaviralci angiotenzinskih receptorjev visok antihipertenzivni in izrazit organski zaščitni učinek, dobro prenašanje. To omogoča njihovo uporabo, skupaj z drugimi antihipertenzivi, za zdravljenje bolnikov s kardiovaskularno patologijo.

Glavni znak za klinično uporabo blokatorjev angiotenzina II je zdravljenje arterijske hipertenzije različnih stopenj. Monoterapija je možna (pri blagi arterijski hipertenziji) ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi (v zmernih do hudih oblikah).

Trenutno priporočila WHO / MOG (Mednarodno društvo za hipertenzijo) dajejo prednost kombiniranemu zdravljenju. Najbolj racionalen za antagoniste receptorjev angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnimi diuretiki. Dodajanje diuretike v majhnih odmerkih (na primer 12,5 mg hidroklorotiazida) izboljša učinkovitost zdravljenja, kar potrjujejo rezultati randomiziranih multicentričnih študij. Ustvarjen pripravki, ki vsebujejo kombinacijo - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid) Ko Diovan (valsartan + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) Mikardis Plus (telmisartana + hidroklorotiazid), itd.

Številne multicentrične študije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itd.) So pokazale učinkovitost uporabe nekaterih antagonistov AT.1-receptorji za CHF. Rezultati teh študij so dvoumni, vendar na splošno kažejo na visoko učinkovitost in boljšo toleranco (v primerjavi z zaviralci ACE).

Rezultati eksperimentalnih in kliničnih študij kažejo na to, da receptorji zavirajo receptorje1-podtipi ne samo preprečujejo procese kardiovaskularnega remodeliranja, ampak tudi povzročijo obraten razvoj hipertrofije levega prekata (LVH). Zlasti je bilo dokazano, da so bolniki z dolgotrajnim zdravljenjem z losartanom pokazali težnjo k zmanjšanju velikosti levega prekata pri sistolni in diastolni bolezni, povečanju kontraktilnosti miokarda. Pri dolgotrajni uporabi valsartana in eprosartana pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo so ugotovili regresijo HLVH. Nekateri zaviralci receptorjev AT podtipa1 Ugotovljena je bila sposobnost izboljšanja ledvične funkcije, vključno s z diabetično nefropatijo, kot tudi kazalniki centralne hemodinamike v CHF. Doslej kliničnih opazovanj o vplivu teh zdravil na ciljne organe je malo, vendar se raziskave na tem področju aktivno nadaljujejo.

Kontraindikacije za uporabo blokatorjev angiotenzina AT1-receptorji so individualna preobčutljivost, nosečnost, dojenje.

Podatki, pridobljeni pri poskusih na živalih, kažejo, da lahko povzročitelji, ki neposredno vplivajo na RAAS, povzročijo poškodbe ploda, smrti ploda in novorojenčka. Še posebej nevarna je vpliv na plod v II. In III. Trimesečju nosečnosti, ker možen razvoj hipotenzije, hipoplazija lobanje, anurija, ledvična odpoved in smrt ploda. Neposredne indikacije razvoja takšnih napak pri jemanju zaviralcev AT1-receptorji so odsotni, vendar se sredstva te skupine med nosečnostjo ne smejo uporabljati in ko je med zdravljenjem ugotovljena nosečnost, jih je treba ustaviti.

Ni podatkov o sposobnosti blokatorjev AT1-receptorji vstopajo v materino mleko žensk. Vendar pa je bilo pri poskusih na živalih ugotovljeno, da prodrejo v mleko doječih podgan (v mleku podgan so pomembne koncentracije ne le snovi same, ampak tudi njihovi aktivni metaboliti). V zvezi s tem, zaviralci AT1-receptorji se ne uporabljajo pri doječih ženskah, po potrebi pa tudi zdravljenje z materjo preneha dojenje.

V teh primerih ne uporabite teh zdravil, ker varnost in učinkovitost njihove uporabe pri otrocih niso določili.

Za terapijo z antagonisti AT1 Angiotenzinski receptorji imajo številne omejitve. Pri bolnikih z znižanim BCC in / ali hiponatremijo (z diuretičnimi zdravili, omejitvijo uživanja soli z dieto, drisko, bruhanjem), pa tudi pri bolnikih na hemodializi je potrebna previdnost možen razvoj simptomatske hipotenzije. Razmerje med tveganjem in koristjo je treba oceniti pri bolnikih z renastazno hipertenzijo zaradi dvostranske stenoze ledvične arterije ali stenoze ledvične arterije ene ledvice, ker prekomerna inhibicija RAAS v teh primerih povečuje tveganje hude hipotenzije in ledvične odpovedi. Previdnost je potrebna pri aortni ali mitralni stenozi, obstruktivni hipertrofni kardiomiopatiji. V ozadju okvarjene ledvične funkcije je potrebno spremljati koncentracijo kalija in serumskega kreatinina. Ni priporočljivo za bolnike s primarnim hiperaldosteronizmom, ker v tem primeru droge, ki zavirajo RAAS, niso učinkovite. Ni zadostnih podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo boleznijo jeter (na primer pri cirozi).

Neželeni učinki jemanja antagonistov receptorjev angiotenzina II, ki so bili do zdaj poročani, so ponavadi slabo izraženi, prehodni in redko upravičujejo zdravljenje. Kumulativna incidenca neželenih učinkov je primerljiva s placebom, kar potrjujejo rezultati s placebom nadzorovanih študij. Najpogostejši neželeni učinki so glavobol, omotica, splošna šibkost ipd. Antagonisti angiotenzinskega receptorja ne vplivajo neposredno na presnovo bradikinina, substance P, drugih peptidov in zato ne povzročajo suhega kašlja, ki se pogosto pojavlja pri zdravljenju zaviralcev ACE.

Pri jemanju drog v tej skupini ni učinka hipotenzije prvega odmerka, ki se pojavi pri jemanju zaviralcev ACE in nenadnega odpovedi ni povezano z razvojem ricochetne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih, s placebom nadzorovanih študij kažejo visoko učinkovitost in dobro prenašanje AT antagonistov.1-receptorji angiotenzina II. Vendar pa je njihova uporaba omejena zaradi pomanjkanja podatkov o dolgoročnih učinkih aplikacije. Po mnenju strokovnjakov WHO / MOG je njihova uporaba pri zdravljenju arterijske hipertenzije priporočljiva v primeru nestrpnosti pri zaviralcih ACE, zlasti če je indiciran kašelj, ki ga povzročajo zaviralci ACE.

Trenutno potekajo številna klinična preskušanja, vključno z in multicentrično, namenjeno študiji učinkovitosti in varnosti uporabe antagonistov receptorjev angiotenzina II, njihovih učinkov na smrtnost, trajanje in kakovost življenja bolnikov ter v primerjavi z antihipertenzivi in ​​drugimi zdravili pri zdravljenju hipertenzije, kroničnega srčnega popuščanja, ateroskleroze itd.

Blokatorji receptorjev angiotenzina

Sistem renin-angiotenzin (RAS) je izjemno pomemben pri uravnavanju številnih parametrov kardiovaskularnega sistema in delovanja ledvic, vključno z vzdrževanjem krvnega tlaka (BP). Več kot stoletje izkušenj v študiji to, očitno, eden izmed glavnih človekovih hormonskih sistemov je dovoljeno opredeliti glavne terapevtske cilje, vpliv, ki odpira nove možnosti za preprečevanje ali upočasnitev razvoja večjega števila bolezenskih procesov [1]. Nedavni napredek pri zdravljenju bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem (CHF), arterijsko hipertenzijo (AH) in, kar je najpomembnejše, neposredne možnosti za preprečevanje številnih kardiovaskularnih bolezni, predvsem ateroskleroze, so povezani z učinki na ASD. Ni naključje, da v tem trenutku, najbolj aktivni raziskave na področju bolezni srca in ožilja poteka v študiji različnih ras komponent, in ta trend je bil najbolj produktiven v smislu ustvarjanja novih skupin zdravil, prvič namenoma, in ne zaradi možnosti najde [2].

Sistemski (obtočni) RAS

Kateri so glavni rezultati študije PAC z vidika zdravnika? Ključna vloga v tem sistemu je angiotenzin II (AII). Angiotenzin II deluje kot močan vazokonstriktivny hormonsko stimulacijo hkrati preko sproščanje drugih hormonov, ki povečuje resorpcijo natrija in vode, in adrenalno simpatičnega aktivnosti in reguliranje ne le funkcionalnosti, ampak tudi strukturne spremembe v primeru srčne in vaskularnih tkiv (slika 1).

Angiotenzin II se tvori iz predhodnega angiotenzina I (AI) pod vplivom delovanja encima, ki spreminja angiotenzin (ACE). Podobna aktivnost ACE, čeprav je bila v endoteliju pljučnih posod v zgodnjih fazah študije ASD večinoma ugotovljena, je bila tudi ugotovljena v endoteliju posod drugih bazenov in drugih organov in tkiv, vključno z miokardom.

Klasično se AII šteje za sistemski ali krožni hormon, katerega predhodnik je AI proizveden iz angiotenzinogena pod vplivom renina, ki spada v razred proteaz.

Takšne ideje o RAS-u so postale osnova za oblikovanje enega najbolj priljubljenih skupin zdravil v sedanjem času - zaviralcev ACE. Kasnejše študije, vključno s preučevanjem učinkov zaviralcev ACE, so pokazale nove vidike delovanja RAS.

Lokalni (tkivni) RAS

Nedavno so bili pridobljeni nesporni dokazi, da imajo različna tkiva in organi svoj lokalni ali tkivni PACS [3]. Uporaba imunohistokemični metodah vse komponente RAS, in sicer angiotenzinogen, renina, ACE, AI in AII je bila ugotovljena pri organih, vključenih v regulacijo kardiovaskularnega homeostaze ledvic: ledvice, nadledvične žleze, možganov, srce in krvnih žil. Tako se ASD danes šteje za dvokomponentni sistem - kroženje in tkivo. Njihov namen je bil drugačen. Če obtoku RAS ureja kratkoročno (trenutnih) učinkov kardiovaskularne homeostaze (vazokonstrikcijo, zvišan krvni tlak, sproščanje aldosterona), strukture PAC "teči" vaskularni tonus skozi te dolgotrajnim delovanjem mehanizmov, kot sta celična rast in stanje telesa s hipertrofijo, kot mišičnih celic. Predpostavlja se, da so lokalni ASD odgovorni ali aktivno sodelujejo pri razvoju takih patoloških procesov, kot so ateroskleroza, hipertrofija in fibroza [3]. Takšne sodobne ideje o delovanju ASD v veliki meri določajo velik interes za nadaljnje študije in izboljšanje načinov, kako to vplivati.

Alternativni načini za AII

Odkritje lokalnega (tkivnega) RAS-a je pokazalo, da lahko generiranje AII izvedemo z alternativnimi lokalnimi encimskimi sistemi, ne glede na renin in ACE [4]. AII se lahko proizvaja iz angiotenzinogena z uporabo encimov, kot so aktivator tkivnega plazminogena, katepsin G in tonin. Poleg tega lahko prehod AI v AII nastane pod vplivom ne le ACE, temveč tudi drugih serinskih proteaz - chymases (5).

Pomemben korak pri preučevanju ASD je odkritje receptorjev za AII, nato pa s pomočjo visoko selektivnih ligandov, ki so bili ustvarjeni zanje, in izolacijo vsaj dveh različnih podtipov teh receptorjev, znanih kot AT1 in AT2 [6]. Farmakološke študije so pokazale, da so praktično vsi znani učinki AII posredovani preko AT1 (slika 1).

AT2 receptorji so široko zastopani v fetalnih tkivih, vendar se njihov izraz po rojstvu zmanjša. Funkcionalni namen tega podtipa ni popolnoma jasen. Ugotovljeno je bilo, da se lahko pri določenih patoloških stanjih (CHF, zdravljenje po infarktu) ponovnega izražanja teh receptorjev pojavijo [7].

AT1 receptorji so razdeljeni v različne organe, njihove funkcionalne lastnosti pa so odvisne od anatomske lokalizacije. V krvnih žilah stimulacija receptorjev AT1 vodi v vazokonstrikcijo in hipertrofijo žilne stene (z aktivacijo rastnih dejavnikov celic gladkih mišic). Takšne proliferativne procese so opažene po stimulaciji receptorjev v srcu, kar vodi v njegovo hipertrofijo, povečanje vsebnosti kolagena in vlaknastega tkiva v matriki. Prav tako prek teh receptorjev poteka neposredno inotropno delovanje in povečanje simpatične aktivnosti z razvojem aritmij.

AT1 receptorji, locirani v simpatičnem živčnem sistemu, lahko povečajo sproščanje kateholaminov iz predinaptičnih živčnih končičev. V možganih lahko stimulacija receptorjev AT1 uravnava vazomotorne centre (nadzor krvnega tlaka) in središče žeje z izpustom tako vazopresina kot kateholaminov.

Funkcijska vloga receptorjev AT2 ni dobro razumljena. Možno je, da s pomočjo njihove stimulacije posredujejo neposredno nasprotne reakcije: vazodilatacija, zatiranje proliferacije, apoptoza [7].

Predpogoji za nastanek blokatorjev angiotenzinskih receptorjev (antagonistov)

Farmakološka inhibicija ASD z zatiranjem aktivnosti ACE ima velik potencial pri zdravljenju številnih bolezni srca in ožilja ter predvsem arterijske hipertenzije, CHF in diabetične nefropatije, kar je že privedlo do pomembnega napredka v klinični praksi.

Prvi sintetični zaviralec (antagonist) receptorjev AII, ki so nastali leta 1971, je bil saralazinski peptid [8]. Vendar pa se lahko uporablja samo za parenteralno dajanje in ima lastnosti delnega agonista. Prvič so sintetizirali blokatorje receptorjev angiotenzinske receptorje brez recepta (BAR) na osnovi derivatov imidazolina sredi 80-ih let in služili kot prototipi za trenutno generacijo teh zdravil (preglednica 1). Te snovi so imele prednosti zaradi peroralne biološke uporabnosti, pomanjkanja delne agonistične aktivnosti in selektivnosti v blokadi A1-receptorskega podtipa AT1 [9].

Ukrepanje zaviralcev angiotenzinskih receptorjev

To je nov razred antihipertenzivnih zdravil, ki so selektivni zaviralci (antagonisti) receptorja AT1 in nimajo neposrednega učinka na kinin sistem. Zaradi blokade AT1 receptorjev se zvišan krvni tlak zmanjša zaradi zmanjšanja vazokonstrikcije, sproščanja aldosterona in kateholaminov ter reabsorpcije natrija in vode. Zaviralci angiotenzinskih receptorjev niso bili le učinkoviti antihipertenzivi, temveč po eksperimentalnih in kliničnih podatkih ter zaviralcih ACE izboljšajo ledvično funkcijo pri diabetični nefropatiji, zmanjšajo hipertrofijo miokarda levega prekata in izboljšajo centralne hemodinamske parametre v CHF [10].

Vendar pa ima lahko BAR verjetno drugačen spekter delovanja v primerjavi z zaviralci ACE. Dejstvo je, da je sproščanje renina nadzorovano z načelom inverznega negativnega odnosa s receptorjem AT1 na jukstaglomerularnih celicah: kadar se stimulira receptor, zavrejemo renin. Blokada teh receptorjev s strani BAR preprečuje inhibicijo renina, njena koncentracija se poveča, kar vodi v generacijo več AII.

Take značilnosti delovanja BAR so lahko zelo koristne za preprečevanje razvoja zgodnjih stopenj aterosklerotične žilne lezije in strukturnih sprememb v srčnih in ledvičnih tkivih [11].

Klinični pomen zaviralcev angiotenzinskih receptorjev

Čeprav selektivni BAR-ji predstavljajo relativno nov trend pri zdravljenju hipertenzije in CHF, ta razred zdravil danes vključuje šest različnih zdravil, ki so že na voljo za klinično uporabo. Vendar pa BAR, tako kot drugi razredi antihipertenzivnih učinkovin, nimajo le razrednih učinkov, temveč tudi farmakokinetične in farmakodinamične razlike med posameznimi členi (tabela 1).

Kemično strukturo blokatorjev angiotenzinskih receptorjev lahko razdelimo na tri skupine: bifeniltetrazolijeve spojine (losartan), preparati nonbifeniltetrazolija (eprosartan, telmisartan) in nonheterociklične spojine (valsartan). Glede na stopnjo antagonizma receptorjev AT1 se razlikujejo konkurenčni (eprosartan, losartan) in nekonkurenčni (zaviralci valsartana, telmisartana, irbesartana, kandesartana). Vendar pa je treba opozoriti, da je treba še določiti pravo vrednost različnih vrst vezave receptorjev. Ne samo, da droge delujejo na receptorje AT1, temveč tudi njihove aktivne metabolite, ki so prisotni v losartanu in kandesartanu.

Čeprav se farmakološki profili različnih BAR-ov nedvomno razlikujejo zaradi edinstvenih kemičnih struktur, lahko eprosartan ponazorijo glavne parametre delovanja teh zdravil, ki jih zanimajo zdravniki.

Eprosartan (Tevetin) ima visoko afiniteto za AT1 receptorje in povzroča njihovo od odmerka odvisno blokado. Ledvični učinki tega zdravila se pojavijo, očitno, v manjših odmerkih, ki so potrebni za zmanjšanje krvnega tlaka in se razvijejo tako s preobremenitvijo soli kot z njenim omejevanjem. Ena od značilnosti delovanja eprosartana je večja učinek v primerjavi z drugimi BAR na simpatični aktivnosti. Znano je, da je eden od načinov za zmanjšanje visokega krvnega tlaka pri imenovanju BAR lahko lastnost teh zdravil za interakcijo s simpatičnim živčnim sistemom.

Eprosartan (Tevetin), kot drugi BAR, dobro prenašajo, vključno s podaljšano uporabo, in je bila prvič incidenca neželenih učinkov primerljiva s placebom [13]. V eprosartanu niso ugotovili pomembnih interakcij s tako pogosto predpisanimi zdravili kot digoksin, ranitidin, ketokonazol, flukonazol. Nobena interakcija s sistemom citokroma P450 in glikozurnim učinkom ni bilo ugotovljeno.

Študija BAR-a se je pravkar začela, zato je prezgodaj opisati in oceniti ta razred. Vendar pa danes ni nobenega dvoma, da ima BAR vse razloge, da sprejme najbolj vredne položaje pri zdravljenju različnih kardiovaskularnih bolezni.

1. Karpov Yu.A. Stoletja odkritja Renina. Klinična farmakologija in terapija. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Zaviralci angiotenzinske konvertaze: nadaljevanje. Tretja izdaja. 1999

3. Dzau V. Sistem renina-angiotenzina pri miokardni hipertrofiji in odpovedi. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenost sinteznih poti angiotenzina in receptorskih podtipov: fiziološke in farmakološke posledice. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Celična lokalizacija II-oblikovalne chymase v srcu. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotenzinski receptorji in njihovi reseptori. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotenzinski receptorji. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. specifičen kompetitivni antagonist vaskularnega delovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptorjev angiotenzina II: nov pristop k blokadi renin-angiotenzinskega sistema. Am srce J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Ali blokada receptorjev angiotenzina II ponuja klinične koristi zaviranja encima, ki pretvarja angiotenzin? Farmakološki toksikol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Podtip-2 (AT2) angiotenzinski receptor ureja ledvično ciklično gvanozin 3 ', 5'-monofosfat in produkcijo prostaglandina E2, ki ga sproži receptor AT1 pri zavestnih podganah. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Zaviranje II receptorja, receptorskega antagonista, eprosartana, vendar ne lizartana, valsartana ali irbesartana: Poškodbe do neoperativne blokade receptorjev angiotenzina II. Farmakologija. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan v esencialni hipertenziji. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Priloge na članek

Objavljeno z dovoljenjem uprave Ruskega zdravniškega lista.

Dodatne Člankov O Ščitnice

Kakšni naj bodo kazalniki TSH pri otrocih: stopnja je odvisna predvsem od starosti. Pri novorojenčkih je najvišja stopnja tega hormona, ki se hitro zmanjšuje.

Razlogi za nezmožnost zasnoveNe moreš zanositi, razloge, zakaj se to ne dogaja? Vprašanje je zelo resno, veliko žensk skrbi. Samo zdravnik lahko ugotovi točno diagnozo odsotnosti nosečnosti in pojasni razloge za nezmožnost zasnove.

Vključno z insulinom je vpleten v metabolizem ogljikovih hidratov in pomaga pri uživanju sladkorja iz krvnih žil v tkivih vseh vrst pomembnih organov.